Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения критической ишемии нижних конечностей (обзор литературы) 13
1.1 Облитерирующий атеросклероз – как основная причина формирования критической ишемии нижних конечностей 13
1.2 Критическая ишемия нижних конечностей 17
1.3 Местная терапия гнойно-некротических поражений при критической ишемии нижних конечностей 23
1.4 Перфторан. Опыт системного и местного применения 26
Глава II. Материалы и методы исследования 32
2.1 Общая характеристика пациентов 32
2.1.1 Характеристика групп сравнения 34
2.2 Методы исследования 38
2.2.1 Клинические методы 38
2.2.2 Лабораторные методы 40
2.2.2.1 Клинический анализ крови 40
2.2.2.2 Биохимический анализ крови 40
2.2.3 Инструментальные методы исследования 40
2.2.3.1 Лазерная допплеровская флоуметрия 40
2.2.3.2 Транскутанная оксиметрия 43
2.2.3.3 Гистоморфологическое исследование 45
2.2.3.4 Микробиологическое исследование 46
2.2.3.5 Люминесцентная микроскопия 48
2.3. Перфторан – исследуемый препарат для консервативного лечения 49
в основной группе пациентов 49
2.3.1 Состав и основные физико-химические свойства перфторана 49
2.3.2 Методика хранения и подготовка к применению 49
2.3.4 Оценка ближайших и отдаленных результатов 51
2.3.5 Методы статистической обработки материалов 52
Глава III. Применение перфторана для улучшения внутритканевого кровотока и коррекции синдрома системной воспалительной реакции 54
3.1 Влияние перфторана на резервные возможности микроциркуляторного русла 54
3.2 Динамика насыщения тканей кислородом 57
3.3 Коррекция синдрома системной воспалительной реакции 59
3.3.1 Балльная оценка синдрома системной воспалительной реакции 59
3.3.2 Динамика лабораторных показателей 64
3.4. Динамика болевого синдрома 67
Глава IV. Морфологическая и бактериологическая характеристики местной воспалительной реакции 69
4.1 Гистологическая оценка местной воспалительной реакции 69
4.2 Бактериологическое исследование ран у пациентов с критической ишемией нижних конечностей 74
4.2.1 Особенности течения раневой инфекции при критической ишемии нижних конечностей 74
4.2.2 Динамика глубины бактериальной инвазии 78
4.3. Влияние перфторана на формирование лейкоцитарно-тромбоцитарных конгломератов 82
Глава V. Пути улучшения результатов лечения пациентов с гнойно-некротическими осложнениями 87
5.1. Непосредственные результаты лечения 87
5.2. Отдаленные результаты лечения 93
5.3. Модель прогнозирования результатов лечения 98
5.4. Алгоритм лечения пациентов с гнойно-некротическими осложнениями 103
Заключение 104
Перспективы дальнейшей разработки темы 113
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список сокращений 116
Список литературы 117
- Критическая ишемия нижних конечностей
- Влияние перфторана на резервные возможности микроциркуляторного русла
- Особенности течения раневой инфекции при критической ишемии нижних конечностей
- Модель прогнозирования результатов лечения
Критическая ишемия нижних конечностей
Для обозначения терминальной стадии течения окклюзирующих заболеваний сосудов нижних конечностей термин «критическая ишемия нижних конечностей» (critical limb ischemia) был впервые предложен Bell P.R.F. в 1982 году. Согласно рекомендациям Российского консенсуса «Диагностика и лечение больных с критической ишемией нижних конечностей» (2004) сформированного на основе Европейского Консенсуса (1992) для КИНК характерно: постоянная боль в покое длительностью не менее 2 недель, не купирующаяся обезболивающими средствами, трофическая язва или гангрена пальцев или стопы, возникшие вследствие хронического нарушения артериального кровотока в нижних конечностях, со следующими показателями: лодыжечное артериальное давление – 50-70 мм рт. ст. (или лодыжечно-плечевой индекс – ЛПИ – меньше 0,4), пальцевое артериальное давление – 30–50 мм рт. ст., транскутанное напряжение кислорода (ТсрО2) менее 30 мм рт. ст. (Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arteria Disease, 2007). Критическая ишемия нижних конечностей является аналогом 3 и 4 стадиям ишемии согласно классификациям А.В. Покровского или Фонтейна.
Критическая ишемия нижних конечностей является одним из наиболее серьезных исходов облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей (Кротовский Г.С., Зудин А.М., 2005; Бэард Дж.Д., 2013). По данным Трансатлантического консенсуса, это от 500 до 1000 случаев на 1 млн. населения (Management of peripheral arterial disease, 2000). Исследования (Nehler M.R. et al. 2014) показывают, что ежегодно КИНК выявляется у 11-25% пациентов с ОАСНК. Другие авторы (Davies M.G., 2012) утверждают, что КИНК диагностируется у 12% взрослого населения Соединенных Штатов. Данные исследований (Chung J. et al. ,2014) свидетельствуют о возможной эпидемии КИНК в США в обозримом будущем, благодаря увеличению таких факторов риска, как диабет и старение населения. Формирование критической ишемии подтверждает крайнюю степень декомпенсации кровообращения (Зудин А.М., 2014; Chachkhiani I., 2003; Aragon-Sanchez J. et al., 2010), и прогноз заболевания у большинства больных остается неутешительным (Калмыков Е.Л., 2011; Toursarkissian B. et al., 2003; Yamamoto S. et al., 2014).
Угнетение магистрального кровотока сопровождается резким снижением перфузионного давления, минимальным значением которого считается уровень в 30 мм рт. ст. Результатом является прекращение адекватного обмена между кровью и тканями, накопление продуктов метаболизма (ацидоз) и появление патофизиологических феноменов: 1) артериовенозного шунтирования крови; 2) блокады артериол лейкоцитарно-тромбоцитарными конгломератами; 3) ишемического отека; 4) гиперпродукции активаторов воспаления клеткими крови с формированием синдрома системной воспалительной реакции (ССВР, англ.: systemic inflammatory responce syndrome – SIRS). В основе развития и прогрессирования гнойно-некротических осложнений при КИНК находится формирование системного воспалительного ответа (Шляпников С.А., 2002; Нохрин С.П., 2011). Четыре критерия ССВР были утверждены на согласительной конференции ACCP/SCCM в Чикаго в 1991 г. Для диагностики SIRS необходимо проявление двух или более признаков: 1. Температура 38С или 36С; 2. Частота сердечных сокращений 90 уд/мин; 3. Частота дыхания 20 дых./мин. или гипервентиляция (РаСО2 32 мм рт.ст.); 4. Лейкоциты крови 12109/мл или 4109/мл, или незрелых форм 10% при наличии очага инфекции, тяжелого некроза или травмы (Bone R.C., 1992). Тяжелые нарушения микроциркуляции в сочетании с прогрессированием ССВР приводят к некрозу мягких тканей стоп. По данным ряда авторов (Сорока В.В. и др., 2006; Исмаилов Н.Б., 2008), возникающие гнойно-трофические нарушения различны по локализации, объему и степени поражений, что существенно влияет на результаты лечения и прогноз течения заболевания. Как правило, манифестацией трофических нарушений является возникновение трофической язвы пальцев стопы, прогрессирование которой осложняется глубоким некрозом с присоединением лимфангиита, целлюлита и приводит к гангрене конечности (Андреев Ю.Г., 2009; Струков А.И., Серов В.В., 2010). Гангрена нижних конечностей является наиболее грозным осложнением недостаточности артериального кровообращения. Пациенты испытывают тяжелейшую психологическую травму, связанную с возможностью утраты конечности и инвалидностью (Савельев В.С., Кошкин В.М., 1997, Исмаилов Н.Б., 2006, Каличава А.Ш. и др., 2012), к тому же существует реальная опасность смерти, поскольку летальность при этом осложнении чрезвычайно высока (Дортланд Р.В., Экельбаум Б.К., 1997; Кошкин В.М., Стойко Ю.М., 2005; Лисин С.В., 2007; Bates B. et al., 2006). Нарастающая интоксикация, вследствие ишемической гангрены, вынуждает хирургов к выполнению ампутации конечности (Гавриленко А.В., Скрылев С.И., 2005). Летальность после ампутации у больных с КИНК в течение 30 дней достигает 25-39%. В течение 2 лет – 25-56%, через 5 лет – 50-84%, а к десятому году погибают практически все оперированные (Гавриленко А.В., Скрылев С.И., 2005; Conrad M.F., 2011). Учитывая вышеизложенное, крайне важной является проблема ранней диагностики и лечения трофических нарушений у пациентов с КИНК (Нохрин С.П., 2011, Дирксен П.В. и др., 2012, Гавриленко А.В. и др., 2013, Bosma J. et al., 2013). Основными задачами диагностики являются: 1. Оценка общего состояния больного; 2. Оценка сосудистого статуса для выявления показаний к реваскуляризации конечности; 3. Определение объема и характера гнойно-некротических осложнений, а также уровня выполнения санирующей операции (Степанов Н.Г., 2002, Chiriano J. et al., 2010, Chung J. et al., 2013). Оценить жизнеспособность тканей на разных уровнях и прогнозировать заживление раны после ампутации возможно, определяя парциальное напряжение кислорода и принимая во внимание результаты лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) (Буров Ю.А. и др., 2002). Консервативное лечение критической ишемии нижних конечностей эффективно только у 10-30% больных (Гавриленко А.В. и др., 2005; Ашер Э.М., 2010; Затевахин И.И. и др., 2010) и не способно оказать положительное воздействие на состояние пациентов с КИНК (Зудин А., Багдасарян А., 2009; Ткаченко А.Н. и др., 2011). Необходимым условием является восстановление магистрального кровотока (Иоскевич Н.Н., Токунов В.А., 2007; Иоскевич Н.Н., Чмель В.Н., 2008). По мнению авторов (Гавриленко А.В. и др., 2011; Лазарев С.М., Королев М.П., 2015; Chung J. et al., 2013), необходимо полноценное сочетание реконструктивной операции с консервативным лечением. Как считает ряд исследователей, отдельно консервативная терапия может рассматриваться как вариант предоперационной подготовки у больных пожилого и старческого возраста (Леменев В.В. и др., 2002; Скугарь Ю.А. и др., 2003; Feiring A.J. et al., 2004) либо как возможность облегчить состояние тех, кого по медицинским показаниям признали непригодными для реваскуляризации (Martini R. et al., 2012). Наиболее эффективным способом устранения критической ишемии и купирования возникших трофических нарушений является реваскуляризация конечности (Черноусов А.Ф. и др., 2010; Clair D. et al., 2012).
Успешная реваскуляризация достоверно позволяет избежать высокой ампутации (Рязанов А.Н. и др., 2013; Сокуренко Г.Ю. и др., 2016; Paulus N. et al., 2012; Ahmad N. et al., 2014). Следует отметить, что стадия КИНК формируется у пациентов пожилого возраста и представлена гангренозными и некротическими изменениями, что существенно ограничивает возможности оперативного восстановления кровотока (Игнатович И.Н. и др., 2011). В национальном исследовании, проведенном Обществом сосудистых хирургов Великобритании и Ирландии (Vascular Surgical Society of Great Britain and Ireland), показано, что 70% пациентов с КИНК выполняется реваскуляризация с 75%-ным шансом на сохранение конечности (Critical limb ischaemia: management and outcome, 1995). Cходные результаты приводят и другие авторы (Chisci E. et al., 2012; Biancari F. et al., 2013) утверждающие, что реваскуляризация будет полезна почти 60% пациентов с КИНК, в том числе при наличии трофических нарушений (Ebskov L.B. et al., 1994). В работе Luther M. (1994) сообщается, что стандартные реконструктивные вмешательства (прямая реконструкция) в половине случаев заканчивается неудачей. Исследовательской группе сосудистых хирургов западного побережья Швеции удалось продемонстрировать отрицательную корреляцию между частотой ампутаций и реваскуляризирующих операций (Variations of rates of vascular surgical procedures, 1997). В отдельных случаях, улучшение состояния кровообращения конечности достигается на фоне купирования болевого синдрома, раскрытия коллатералей, отграничения некрозов (Chetter I.C. et al., 1998). В последние десятилетия предложены различные методы непрямой реваскуляризации конечности: реваскуляризирующая остеотрепанация (Казанчян П.О. и др., 2008), венозная артериализация и резекция задних большеберцовых вен (Затевахин И.И., 2004), микрососудистая трансплантация сальника (Савельев В.С., 1991). Многоуровневое поражение сосудистого русла, отсутствие времени до ожидаемого эффекта (особенно при наличии некрозов) делают эти методики малоперспективными, и они не получили широкого распространения (Гаибов А.Д. и др., 2009; Cruz C.P. et al., 2003; Barnes R. et al., 2014). Ряд авторов (Cieri E. et al. ,2011) утверждают, что положительный успех после транслюминальной баллонной ангиопластики при поражении бедренно подколенного сегмента составляет 68-80%, и в некоторых случаях данная методика является альтернативой открытой операции (дистальный тип поражения, пожилой возраст). Наличие некроза стопы обуславливает сочетание некрэктомии или ампутации с реваскуляризацией конечности (Национальные рекомендации по ведению пациентов заболеваниями артерий нижних конечностей, 2013; de Leur K. et al., 2012).
Влияние перфторана на резервные возможности микроциркуляторного русла
Одной из причин, нарушающих работу микроциркуляторного русла, является стеноз или окклюзия магистральных артерий. Угнетение артериального притока, возникновение микротромбозов на фоне эндотелиальной дисфункции, способствуют спазму прекапиллярного звена, росту внутрикапиллярного давления и формированию артериовенулярного патологического шунтирования, тем самым вызывая эффект «обкрадывания» капиллярного русла.
Изучение показателей локального кожного кровотока проведено у 57 (90,5%) пациентов, получавших перфторан, и 59 (90,8%) больных контрольной группы. Флоуметрию выполняли до и после лечения. В состоянии покоя определяли базальный кровоток (ПМисх.) и оценивали реакцию на окклюзионную пробу. При оценке результатов окклюзионной пробы применяли показатель резерва микроциркуляции (РМ), рассчитываемый как отношение максимального постокклюзионного показателя микроциркуляции (ПМмакс.) к показателю ПМисх. до окклюзии. Также оценивали Тмакс. – время необходимое для достижения ПМмакс. У пациентов обеих групп до лечения отмечено достоверное снижение значения ПМ при измерении базального кровотока на стопе: 0,72±0,24 пф. ед. – в основной группе и 0,75±0,62 пф. ед. – в контрольной.
Снятые на ишемизированной стопе ЛДФ-граммы были монофазными и низкоамплитудными. Характерной особенностью оказалось отсутствие изменения значения ПМ в ответ на окклюзионную пробу. Разложение ЛДФ-грамм на составляющие их гармоники с помощью вейвлет-анализа показало отсутствие амплитуд микроциркуляторных ритмов. Окклюзионная проба выявила значительное снижение РМ в обеих группах (86,3±13,6% – в основной и 79,4±21,5% – в контрольной, при норме 246,7±28,3%), удлинение Тмакс. до 182,6±34,5 и 176,8±27,3 с соответственно. Выполненная прямая реваскуляризация привела к кратковременной венозной гипертензии, явления которой значительно уменьшились у пациентов, получавших перфторан. Анализ ЛДФ-грамм после лечения свидетельствовал об улучшении тканевого кровотока у пациентов обеих групп, однако выраженность его отличалась. Так, в основной группе отмечен рост базального кровотока (ПМисх. составил 1,84±0,67 пф.ед.) с увеличением ПМмакс. до 34,8±0,27 пф. ед. (рост 78,5%), сократилось время достижения максимального прироста кровотока (Тмакс. приблизилось к уровню 28,4±6,3 с) и увеличился резерв микроциркуляции (РМ вырос до 207,8±72,1%). На фоне лечения перфтораном отмечено появление амплитуд активных микроциркуляторных ритмов (эндотелиального, нейрогенного и миогенного) и амплитуд пассивных ритмов (дыхательного и сердечного). Данные изменения свидетельствуют о положительном влиянии перфторана при его местном применении. У пациентов контрольной группы отмечена менее выраженная положительная динамика.
Базальный кровоток к концу лечения составил 1,24±0,17 пф. ед., Тмакс. сократилось до 86,3±31,7 с, а рост резерва микроциркуляции определялся на уровне 141±45,3%. При этом рост ПМмакс. отмечен до 15,4±0,63 пф. ед., что составило 51,3%. В таблице 8 представлены изменения показателей микроциркуляции. Анализ данных показал, что прирост ПМмакс. в основной группе составил 27,2% по отношению к контрольной, показатели в которой не достигли значений нормы. Положительное влияние перфторуглеродов подтверждено снижением времени достижения максимального постокклюзионного кровотока (ПМмакс. в основной группе достигался на 57,9 с быстрее, чем в контрольной), а рост резерва кровотока составил 66,2% (р0,05).
Улучшение показателей функционирования микроциркуляторного русла сопровождалось увеличением внутритканевого напряжения кислорода на фоне снижения напряженности системного воспаления (таблица 8). Появление у больных основной группы амплитуд микроциркуляторных ритмов было особенно выражено в спектре активных ритмов, причем после окклюзии наибольшей была величина эндотелиальной и миогенной составляющих. У пациентов контрольной группы вовремя постокклюзионной гипертермии преобладала амплитуда нейрогенного ритма. Указанные изменения объясняются мембраностабилизирующим эффектом перфторана, что позволяет снизить эндотелиальную дисфункцию, вызывая восстановление симпатической регуляции кровотока. Преобладание нейрогенного компонента у больных контрольной группы свидетельствует о сохраняющемся повышенном сбросе через микрососуды с нейрогенной регуляцией, существенную долю которых представляет артериоловенулярные шунты.
Несмотря на проводимую терапию, практически не было отмечено улучшения микроциркуляции у 10 (17,5%) пациентов основной и 15 (24,4%) контрольной группы. Резкое снижение базального кровотока, отсутствие прироста тканевой перфузии, истощение резервных возможностей микроциркуляторного русла сохранялись на протяжении лечения и свидетельствовали о глубокой дисфункции тканевого кровотока. В конечном итоге все эти пациенты перенесли «высокую» ампутацию конечности.
Особенности течения раневой инфекции при критической ишемии нижних конечностей
Исследование показало, что у пациентов с поверхностными язвенными дефектами преимущественно выявляется моноинфекция. По нашим данным, основную роль играют грамположительные кокки – так, Staphylococcus aureus выделен в 87,5% случаев. В то же время в формировании первичной моноинфекции возрастает роль грамотрицательной флоры. Семейство Enterobacteriaceae (E. сoli) выявлено в 32,5%, а палочки Pseudomonasaeruginosa – в 27,3% случаев. При распространенных некрозах с обширным вовлечением мягких тканей и костей в 74,8% случаев определялась смешанная полимикробная инфекция, состоящая из 2–5 патогенов, что совпадает с данными других авторов (Морозов С.А, 2013). Частота выявляемости возбудителей приведена в таблице 12.
У части больных, несмотря на лечение, отмечено прогрессирование гнойного процесса с формированием глубокой флегмоны стопы и гангрены конечности. Бактериальное исследование у таких пациентов показало наличие ассоциаций грамположительных анаэробов (Clostridium spp. – 12,8%), с грамотрицательной аэробной флорой (Klebsiellapneumonia – 18,3%, Enterobakter spp. – 15,2%).
Анализируя полученные данные, отмечено, что применение перфторана не влияет на видовой состав микрофлоры раны (до и после лечения). Перед началом антибактериальной терапии пациентам выполнялась бактериоскопия нативного мазка – отпечатка с окрашиванием по Граму, что позволило дифференцировать грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, кокки или палочки в течение 2 часов. В ряде случаев в мазке визуализировалось расположение микроорганизмов: гроздья или цепочки кокков (то есть стафилококки или стрептококки), попарное расположение кокков (диплококки), грамположительные палочки с булавовидно-закругленными концами (клостридии) и т. д. Полученные результаты позволили максимально приблизить эмпирическую антибактериальную терапию к этиотропной. Помимо определения вида микроорганизма и его чувствительности к антибиотикам, исследованы особенности формирования колоний микробов на питательной среде. Активный рост с формированием большого количества КОЕ свидетельствует об агрессивности микрофлоры и слабости местной защитной реакции. У всех больных до и после лечения выполнен посев раневого отделяемого. Результаты исследования представлены в таблице 13.
Согласно полученным данным, у пациентов обеих групп до начала лечения преобладал активный (умеренный и выраженный) рост патологической микрофлоры. Он выявлен у 55 (87,3%) больных основной и 56 (86,1%) контрольной группы. После проведенного лечения отмечена существенная разница в активности роста и количестве КОЕ. У больных, получавших перфторан, отмечено значительное снижение активности микрофлоры. Данная тенденция проявилась в увеличении посевов со слабым ростом – 43 (68,3%) случая, на фоне снижения активного роста – 20 (31,7%). В то же время среди больных контрольной группы и после лечения сохранялся высокий уровень умеренного и высокого роста числа КОЕ. Он составил 30 (46,2%) и 17 (24,6%) случаев соответственно (р 0,05). Таким образом, слабый рост микробных колоний у больных основной группы выявлен на 40,7% чаще, чем в контрольной. Степень активности роста и количества числа КОЕ, выявленные после лечения, представлены на рисунке 18.
На рисунке 18 показано уменьшение роста колоний микроорганизмов на 10-е сутки на фоне применения перфторана.
Степень обсемененности раны на уровне 104 мт/г ткани является уровнем, при котором возможно пластическое закрытие раневого дефекта. Применение перфторана позволило подготовить рану к первичной пластике у 43 (68,3%) пациентов. В контрольной группе показатель числа КОЕ – 104 мт/г ткани достигнут лишь у 18 больных и составил 27,6%. В то же время, несмотря на проводимую терапию, у 9 (14,3%) пациентов основной и 17 (26,2%) – контрольной группы при контрольном исследовании сохранялся выраженный рост (КОЕ – 106 мт/г), что свидетельствовало о наличии крайне агрессивной микрофлоры. У данных пациентов диагностировали устойчивые к антибактериальной терапии микробные ассоциации (Clostridium Klebsiellapneumonia, Enterobakter spp.).
Модель прогнозирования результатов лечения
Используя построение многомерного шагового уравнения линейной регрессии (метод многофакторной оценки) выявлены наиболее значимые факторы оказывающие влияние на исход заболевания.
С целью прогнозирования результатов лечения были использованы 27 независимых признаков и их 73 градации, а также зависимый признак с четырехстепенной градацией исходов заболевания (таблица 20).
Получено уравнение множественной регрессии, где нулевой член уравнения имел величину 0,46, а 15 - исходный уровень транскутанного напряжения кислорода (ТрО2); XI0 - характер местных трофических нарушений; XI5 -гистоморфологические признаки местной воспалительной реакции; XI6 - глубина бактериальной инвазии; Х24 - признаки ССВР до начала лечения. Все они являлись статистически значимыми (р 0,05) коэффициентами регрессии или наиболее значимыми факторами, независимо друг от друга влияющими на исход заболевания (рисунок 30).
Указанные факторы с вероятностью 79% влияют на исход заболевания. Соответственно, применение терапевтических методик, воздействующих на данные факторы, способно оказать существенное положительное влияние на результаты лечения.
Пример: пациент М., 68 лет, диагноз «ОАСНК. Окклюзия подколенной артерии справа. Критическая ишемия правой нижней конечности. Некроз 2-3 п. правой стопы. Основываясь на прогностической модели, вероятный исход заболевания составил 2 балла. Пациенту рекомендована «малая» ампутация стопы.