Введение к работе
Актуальность темы. Синдрому энтеральной недостаточности (СЭН) в последние годы уделяется большое внимание. Это связано с тем, что многие острые хирургические заболевания органов брюшной полости, как правило, сопровождаются нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), выраженность которой зависит как от характера основного патологического процесса, так и от длительности заболевания (Попова Т.С. с соавт., 1991; Ерюхин И.А. с соавт., 1999; Гаин Ю.М. с соавт., 2000; Ермолов А.С. с соавт., 2005; Duchon R. et al., 2010). Это, в свою очередь, значительно усугубляет эндотоксикоз при неотложных хирургических заболеваниях органов брюшной полости и является главным фактором развития полиорганной недостаточности (Ермолов А.С. и соавт., 2005; Зингеренко В.Б., 2008; Marshall J.C. et al, 1993; Deitch E.A., 2002). Следует также отметить, что нарушения работы гипоталамо-гипофизарной системы как ведущего адаптогенного механизма при стресс-реакции (Стадни-ков А.А., Бухарин О.В., 2012) в условиях развития энтеральной недостаточности при критических состояниях организма ранее не изучались.
Исследования последних лет доказали патогенетическую роль ишемии и активации липопероксидации (ЛП) в развитии СЭН при перитоните и кишечной непроходимости (Петров В.П. с соавт., 1989; Багненко С.Ф. с соавт., 2008; Пермяков П.Е. с соавт., 2009; Власов А.П. с соавт., 2012; Bulkley G.B., 1987), что обусловливает необходимость применения препаратов, обладающих противо-ишемическими и антиоксидантными свойствами, в лечении данной патологии (Биленко М. В., 1989; Шанин Ю.Н. с соавт., 2003; Магомедов М.А., 2004; Багненко С.Ф. с соавт., 2011).
В связи с этим особый интерес представляет перфторуглеродный кровезаменитель перфторан, который обладает газотранспортной мембраностабили-зирующей функцией, улучшает микроциркуляцию крови (Басараб Д.А. с соавт., 2002; Иваницкий Г.Р. с соавт., 2004). Рядом авторов получен положительный клинический эффект у больных с острой хирургической патологией при энте-ральном (Усенко Л.В. с соавт., 2001; Мальцева Л.А., Алексюк С.А., 2004; Ара-келян Б.В. с соавт., 2009), внутривенном (Басараб Д.А. с соавт., 2002; Григорьев Е.В., Чурляева Ю.А., 2004), внутрибрыжеечном (Магомедов З.М., 2007; Али-гаджиев Д.М. 2007) и внутрибрюшинном (Лабазанов A.M., Магомедов М.А., 2004; Рагимов P.M. с соавт., 2010) введении перфторана. Одновременно с увеличением доставки кислорода к тканям и интенсификацией клеточного метаболизма могут активироваться и оксидативные процессы (Фатх Т.А., 2006; Ра-дионов И.А., Мухамадияров Р.А., 2009; Рыбакова Л.П., Кузнецова И.Н., 2011). Таким образом, вопрос применения перфторана при энтеральной недостаточности требует дальнейшего изучения.
Выраженная активация ЛП при острых хирургических заболеваниях, сопровождающихся мощным окислительным стрессом, ведёт к быстрому истощению факторов антиоксидантной системы (АОС) вследствие их повышенного потребления (Келина Н.Ю с соавт., 2007; Косинец В.А. с соавт., 2010; Суковатых Б.С. с соавт., 2011; Yogesh К. et al, 2007).
Поскольку одним из ключевых ферментов АОС является супероксиддис-мутаза (СОД), в настоящее время большой интерес представляют препараты на основе СОД. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об эффективности использования препаратов СОД в комплексной терапии механических травм, травматического (Tan L. R. et al., 1993) и септического шока, инфаркта миокарда (Rao P. S. et al., 1978), острого панкреатита (Шилович В.А., 2005; Дмитриева Н.В., 2006), странгуляционнои кишечной непроходимости (Багненко С.Ф. с соавт., 2008; Чуприс В.Г., 2009).
Работы последних лет подчеркивают, что принципиально важную роль в развитии системных расстройств метаболизма при острых хирургических заболеваниях играют медиаторные системы, в том числе цитокины (Ермолов А.С. с соавт., 2005; Хаитов P.M. с соавт, 2009). Учитывая способность многих природных и синтетических антиоксидантов подавлять стимулирующие эффекты цитокинов (Боташев А.А. с соавт., 2013; Mantovani A. et al., 1998; Dichtl W. et al., 2003), большой интерес представляет изучение влияния супероксиддисмутазы и перфторана на иммунный статус больных с энтеральной недостаточностью.
Цель исследования — улучшить результаты диагностики и лечения больных с синдромом кишечной недостаточности путем экспериментально-клинического обоснования включения в комплекс лечебных мероприятий перфторуглеродистых и антиоксидантных препаратов.
Задачи исследования.
-
Изучить в эксперименте морфологические изменения со стороны тонкого кишечника, печени, гипоталамуса и гипофиза при использовании перфторана, рекомбинантной супероксиддисмутазы, а также при комбинации вышеперечисленных препаратов.
-
Определить влияние перфторана, рекомбинантной супероксиддисмутазы и их сочетания на клинико-параклинические проявления синдрома кишечной недостаточности.
-
Выявить особенности динамики показателей иммунного статуса у больных с синдромом кишечной недостаточности при включении в терапию рекомбинантной супероксиддисмутазы и перфторана.
-
Сопоставить результаты различных видов лечения (традиционное; с применением рексода, перфторана и их совместное использование) больных с синдромом энтеральной недостаточности с исходными клиническими и параклиническими показателями и определить показания к применению различных вариантов терапии.
-
Разработать новые способы диагностики и прогнозирования течения энтеральной недостаточности.
Научная новизна исследования. Впервые показано, что ультраструктурные изменения в стенке тонкой кишки, печени, селезенки при развитии энтеральной недостаточности в условиях экспериментального перитонита сопровождаются дискоординацией работы гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы.
Доказана эффективность применения перфторана, рексода и их комбинации при энтеральной недостаточности в эксперименте на процессы васку-
логенеза, восстановления микроциркуляции в стенке кишечника, печени и селезенки и нормализацию гипоталамической нонапептид- и моноаминерги-ческой нейросекреции на основании использования световой и электронной микроскопии, морфометрии, иммуноцитохимической идентификации апоп-тозных клеток. Впервые исследована динамика спонтанной и железоиндуци-рованной хемилюминесценции, продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови, тканях печени, селезенки, отражающих выраженность ишемии стенки кишечника, свободнорадикального окисления на фоне вышеописанной терапии.
Впервые в клинических условиях применено сочетание перфторана и рек-сода в комплексном лечении синдрома энтералъной недостаточности у больных с острой кишечной непроходимостью неопухолевого генеза, оценена их лечебная эффективность. Изучена динамика уровня молекул средней массы и продуктов перекисного окисления липидов (диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид), спонтанной и железоиндуцированной хемилюминесценции сыворотки крови, некоторых цитокинов (интерферон гамма, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин 4, интерлейкин 6, интерлейкин 8, интерлейкин 10) в сыворотке крови у больных с острой кишечной непроходимостью при проведении различных вариантов лечения.
Разработан способ прогнозирования длительности послеоперационного пареза кишечника при острой кишечной непроходимости (патент РФ на изобретение № 2463602 от 10.10.2012 г.).
Научно-практическое значение. Новые данные, полученные в процессе экспериментальных и клинических исследований энтеральной недостаточности при острой кишечной непроходимости и перитоните, позволили обосновать дополнительные лечебные мероприятия препаратами, ускоряющими разрешение кишечной недостаточности.
Показатели хемилюминесценции сыворотки крови, в отличие от лейкоцитарного индекса интоксикации, уровня продуктов перекисного окисления липидов, супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов, более достоверно отражают тяжесть энтеральной дисфункции до операции и в раннем послеоперационном периоде. Хемилюминесцентные методы исследования сыворотки крови могут использоваться с целью диагностики и прогнозирования тяжести синдрома энтеральной недостаточности у больных с кишечной непроходимостью.
Комплексная терапия с сочетанным применением перфторана и реком-бинантной супероксиддисмутазы, направленная на улучшение микроциркуляции, а также стабилизирующая процессы окисления и антиоксидантной зашиты, позволяет в более ранние сроки добиться разрешения энтеральной недостаточности и улучшить результаты лечения больных с кишечной недостаточностью. Дополнительное применение «Рексод» и перфторана при лечении энтеральной недостаточности оказывает иммуномодулирующее действие.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Синдром энтеральной недостаточности в условиях перитонита развивается на фоне нарушения микроциркуляции в стенке кишечника, ишемии, окси-
дативного стресса и сопровождается активизацией гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы с последующей рассинхронизацией и блокировкой высвобождения нейрогормонов. Выраженность данных процессов коррелирует с объемом деструктивных изменений, течением и исходом заболевания.
-
Лечебная коррекция экспериментального перитонита рекомбинантной супероксиддисмутазой, перфтораном и комбинацией данных препаратов создает условия для нормализации гипоталамическои неиросекреции на основе взаимодействия нонапептид- и моноаминергических структур, способствует уменьшению интенсивности процессов свободнорадикального окисления, а также более быстрому устранению глубоких нарушений микроциркуляции и дистрофически-дегенеративных изменений в тонком кишечнике, печени.
-
Выраженность окислительного стресса до операции и во время оперативного вмешательства коррелирует с тяжестью энтеральной недостаточности в послеоперационном периоде. Уровень спонтанной и железоиндуцированной хемилюминесценции сыворотки крови может использоваться для ранней диагностики окислительного стресса при энтеральной недостаточности.
4. Применение рекомбинантной супероксиддисмутазы, перфторана и
комбинации данных препаратов в комплексной терапии энтеральной недоста
точности при перитоните и кишечной непроходимости патогенетически обо
сновано и позволяет улучшить результаты лечения.
Внедрение. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах госпитальной хирургии, урологии; хирургии факультета последипломной подготовки специалистов; гистологии, цитологии и эмбриологии Оренбургского государственного медицинского университета, а также используются в НИР лаборатории нейроэндокринной регуляции взаимодействия про- и эукариот Оренбургского филиала ЮУНЦ РАМН. Метод предложенного лечения кишечной недостаточности внедрен в работу хирургических отделений ГБУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Оренбурга.
Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2005); VI межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа (Оренбург, 2005); IX Всероссийской научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа (Оренбург, 2008); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии. Проблемы и пути решения» (Оренбург, 2009); XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 2011); IX Российской конференции иммунологов Урала, посвященной 90-летию профессора Л.Я.Эберта (Челябинск, 2011); XI международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011); XI межобластной научно-практической конференции хирургов «Актуальные проблемы хирургии» (Оренбургская область, г. Бугуруслан, 2012); X конференции иммунологов Урала (Тюмень, 2012); XIX международном конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (Иркутск, 2012); Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы
морфологии, адаптогенеза и репаративных гистогенезов» (Оренбург, 2013); на заседании проблемных комиссий по хирургии и морфологам Оренбургского государственного медицинского университета (2014 г.).
Получен патент РФ на изобретение («Способ прогнозирования длительности послеоперационного пареза кишечника при острой кишечной непроходимости» № 2463602 от 10.10.2012 г.), издано пособие для врачей («Применение рексода и перфторана в лечении синдрома кишечной недостаточности», 2014). По материалам диссертации опубликованы 22 печатные работы, в том числе 14 статей в ВАК-рецензируемых журналах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 271 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 429 источников, в том числе 279 работ на русском и 150 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 63 рисунками, в том числе 38 черно-белыми и цветными микрофотографиями гистологических препаратов и электронограмм и 69 таблицами.