Введение к работе
Хронический панкреатит (ХП), согласно международной Марсельско- Римской классификации 1989 г., - это хроническое воспалительное прогрессирующее повреждение ткани поджелудочной железы (ПЖ) с деструкцией экзо- кринной паренхимы, её атрофией и постепенным замещением соединительной тканью, проявляемое во время обострения абдоминальной болью, периодическими эпизодами острого панкреатита (ОП), постепенным развитием недостаточности экзо- и эндокринной функции (Боженков Ю. Г. и соавт., 2003; Губер- гриц Н. Б., 2006, 2009; Махов В. М., 2002; Маев И. В. и соавт., 2006; Koninger J. et al., 2004). Патогенетические факторы, приводящие в конечном итоге к дисфункции ПЖ, остаются и прогрессируют даже после прекращения воздействия этиологических факторов, поэтому морфологической и функциональной реституции не наступает (Нестеренко Ю. А. и соавт., 2000; Хендерсон Д. М. , 1999, 2005; Saunders W. B., 1995; Shrestha S., Rao A., 2004). К формированию ХП могут привести и рецидивирующие панкреатические атаки (эпизоды ОП) (Fortunato F. et al., 2006).
Несмотря на обнадеживающие успехи в изучении молекулярно- генетических основ заболеваний ПЖ и механизмов развития фиброза органа, ХП по-прежнему остается заболеванием, которое трудно диагностировать и излечивать (Губергриц Н. Б., Гирман В. А., 2011; Caradonna P., et al., 1996).
Из литературных источников становится ясным, что эпидемиологические показатели заболеваний ПЖ ухудшаются, а их удельный вес достигает от 6 до 10,5 % в структуре заболеваний органов пищеварения, в том числе у лиц, употребляющих алкоголь (38-95% случаев ХП) (Маев И. В. и соавт., 2005; Ри- морчук Г. В. и соавт., 2010; Комаров Ф. И., Гребнев А. Л., 1996; Wang W. et al., 2009; Yang Alice L. et al., 2008; Joergensen М. et al., 2010). В индустриальных странах алкогольная интоксикация в 70-80% случаев является причиной первичного хронического панкреатита (ПХП) у взрослых (Садоков В. М., 2003; Bowrey D. J. et al., 1999; Andrew Potter, 2010) и результаты лечения этих пациентов остаются неблагоприятными.
Первичным, или так называемым автономным, считается панкреатит, который развивается в самой ПЖ, являющейся органом-мишенью и в начале возникновения не связан с патологией других органов гепатопанкреатодуоденаль- ной области, как, например, вторичные панкреатиты (Милонов О. Б., Соколов В. И., 1976; Кузин М. И. и соавт., 1985; Циммерман Я. С., 1995; Нестеренко Ю. А. и соавт., 2000; Banks P. A., 1979). Эти данные позволяют предположить, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, достаточно часто развиваются изменения по типу ХП (Губергриц Н. Б., Загоренко Ю.А., 2008; Yang Alice L. et al., 2008). Поэтому диагностический термин «алкогольный панкреатит» у пациентов, злоупотребляющих этанолом, становится созвучным понятию «первичный хронический панкреатит» (ПХП).
Несмотря на многообразие причин развития ПХП, пусковыми патогенетическими факторами структурных и функциональных нарушений ПЖ являются повышение давления в протоковой системе ПЖ, рефлюкс в вирсунгов проток желчи и (или) дуоденального содержимого. В результате аутолиза аци- нарных клеток активируются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), накапливаются продукты пероксидации, происходит депрессия антиоксидант- ной защиты (АОЗ) (Махов В. М., 1997; Иванов Ю. В. и соавт., 2000; Данилов М. Ф., Федоров В.Д., 2003; Губергриц Н. Б., 2006). В качестве одной из основных причин избыточной активации процессов свободнорадикального окисления (СРО) также являются нарушения микроциркуляции в ПЖ и тканевая гипоксия (Владимиров Ю. А. и соавт., 1991; Минушкин О. Н., 2002; Koninger J. et al., 2004).
Проблема усугубляется отсутствием четких критериев, позволяющих своевременно поставить диагноз ПХП. Пациенты длительное время наблюдаются у терапевта с подозрением на другие заболевания, в результате чего хирургическое лечение предпринимается чаще всего для ликвидации развивающихся осложнений.
В связи с отсутствием достаточно ясных и однозначных представлений об особенностях патогенеза и клинического течения ПХП, вопросам доопераци- онной диагностики, подготовки к оперативному вмешательству, особенностям его выполнения и послеоперационного лечения, несмотря на их очевидную актуальность, не уделяется необходимого должного внимания по сравнению с другими более изученными, но социально менее значимыми клиническими аспектами абдоминальной хирургии. Поэтому сохраняется высокая частота осложнений в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде, достигающая 10-42% (Глабай В. П., 1990; Inui К., et al., 2010; Vogt, W., 2010). Специфические послеоперационные осложнения составляют 11,6% (Куценко С. А. и соавт., 2001).
Упорное рецидивирующее течение на всех этапах развития ПХП, резистентность к медикаментозной терапии, тяжёлый болевой синдром и прогрессирующая функциональная недостаточность ПЖ приводит к различным осложнениям, при которых летальность достигает 5,1%, а первичная инвалидизация составляет 15% ( Новик А. А., Ионова Т. И., 2002; Осипенко М. Ф., Венжина Ю. Ю., 2009 ; Винокурова Л. В., 2010; Дмитриева, Т. В., 2010; Inui К., et al., 2010; Pickartz Т. et al., 2010; Vogt W., 2010).
Не удовлетворяет современным требованиям и применяемая хирургическая тактика у больных с ПХП, включая показания к органосохраняющим и резекционным вмешательствам, операциям на смежных с ПЖ органах в зависимости от числа осложнений. До настоящего времени не разработаны или не внедряются в повседневную практику эффективные меры профилактики таких послеоперационных осложнений как острый послеоперационный панкреатит, несостоятельность швов панкреатовирсунгоеюноанастомоза (ПВЕА), а также инфекционное поражение внепеченочных желчных протоков (Савинов И. П., 1992; Кубышкин В. А., 2007).
Остается открытым вопрос о целесообразности и необходимости применения при консервативном лечении больных с ПХП антиоксидантных (АО) препаратов (Ивашкин В. Т., Минасян Г. А., 1996; Евтихов Р. М. и соавт., 1999; Клебанов Г. И., 2001; Воронцова Н. Л. и соавт., 2005).
Перспективным направлением, требующим отдельного рассмотрения и своевременного решения, является разработка и клинческая апробация липо- сомальной формы жирорастворимых АО, возможность применения не отдельных антиоксидантных препаратов, а целенаправленно составленного компекса ингибиторов ПОЛ, что позволило бы повысить эффективность коррекции процессов липопероксидации.
Первоочередными целями комплексного лечения следует считать уменьшение, купирование абдоминального болевого синдрома, устранение симптомов диспепсии, восстановление основных функций и внешнесекреторной недостаточности ПЖ (Соловьев Н. А, 2006; Григорьева И. Н., 2010).
В связи с этим, под термином «выздоровление» при ХП подразумевают понятие «качество жизни», которое необходимо изучать с позиций совокупности параметров, отражающих изменения течения жизни пациентов с оценкой физического состояния, психологического благополучия, социальных отношений и функциональных способностей в период развития заболевания и его лечения. Все это необходимо для прогнозирования течения послеоперационного периода и снижения риска трансформации в онкологическую патологию ПЖ (Саблин О. А., Бутенко Е. В.. 2004; Новиков Г. А. и соавт., 2006; Соловьев Н. А., 2006; Ширинская Н. В., Росляков А. Е., 2009).
Цель исследования: установить на экспериментальной модели первичного хронического панкреатита механизмы развития патологического процесса в поджелудочной железе и, с учетом полученных данных, разработать схему диагностики и лечения больных с применением современных стандартов консервативных, миниинвазивных и хирургических методов.
Задачи исследования:
-
Оценить при экспериментальном дибутилтиндихлоридиндуцированном хроническом панкреатите у крыс активность процессов свободнорадикального окисления в крови, тканях поджелудочной железы и печени.
-
Установить в экспериментах на животных эффективность применения антиоксидантов и антигипоксанта в коррекции проявлений оксидативного стресса, сопровождающего первичный хронический панкреатит.
-
Определить диагностическую ценность клинических и лабораторных тестов для выявления заболевания, провести изучение показателей внешнесек- реторной функции поджелудочной железы.
-
Оценить интенсивность оксидативного стресса в процессе развития первичного хронического панкреатита у больных в предоперационном периоде, а также определить эффективность антиоксиданта, антигипоксанта и иммуно- модулятора (эмоксипин, перфторан, Т-активин) для защиты поджелудочной железы на различных этапах её хирургического лечения с лабораторным мониторингом процессов свободнорадикального окисления и иммунного статуса.
-
Уточнить факторы, определяющие показания к хирургическому и консервативному лечению больных первичным хроническим панкреатитом. Определить характер оптимальных оперативных вмешательств с учетом клинической картины и функциональных изменений поджелудочной железы и печени.
-
Оптимизировать тактику хирургического лечения больных с преимущественным поражением головки поджелудочной железы и протоковой гипер- тензией и консервативную терапию в послеоперационном периоде.
-
Провести сравнительную оценку качества жизни больных первичным хроническим панкреатитом с различными видами оперативного вмешательства в отдаленные сроки после операции.
Научная новина исследования
Модифицирована модель экспериментального дибутилтиндихлоридинду- цированного фВТС) (порошкообразная форма препарата растворена в 96% этиловом спирте) ХП у крыс, позволяющая расширить возможности клинических, биохимических и морфологических исследований ПЖ и печени.
Впервые в эксперименте на животных изучено в сравнительном аспекте влияние различных АО - тирилазада мезилата (Upiohn s.a. Puurs Beigium) - фридокса (Ф), эмоксипина (Э) и перфторуглеродистого соединения оксигени- рованного перфторана (ПФ), липосом в отдельности и в комбинации, на выраженность ОС при ПХП. Проведена оценка эффективности используемых препаратов по динамике маркеров ПОЛ и АОЗ в крови и тканях, морфологических изменений в ПЖ и печени. Показано в эксперименте, что угнетение АОЗ ведет к активации процессов ПОЛ клеточных мембран, что обуславливает дистрофические и фиброзные изменения в паренхиме ПЖ при ПХП.
Разработаны схемы обследования больных с подозрением на ПХП в специализированном отделении с использованием неинвазивных методик, в частности, беззондовых методов исследования внешнесекреторной функции ПЖ, позволяющих распознать формы и стадии заболевания, подлежащие хирургическому, консервативному и комплексному лечению.
Показана эффективность применения АО в сочетании с оксигенирован- ным перфтораном для профилактики микроциркуляторных повреждений ПЖ, установлены оптимальные сроки, дозы и способы введения препаратов. Патогенетически обоснована эффективность использования в комплексном лечении антиоксидантов (фридокса и эмоксипина) путем их внутривенного и эндолим- фатического введения.
Впервые на этапе до - и послеоперационного лечения пациентов с ПХП во время его обострения применен способ лечения, позволяющий вводить препараты октреотид, сульперазон и Т-активин одновременно в два лимфатических сосуда с помощью устройства для эндолимфатического лечения (Патент РФ № 2240148 от 20.11.2004 г. и Патент РФ № 2178715 от 27.01.2002 г.)
Разработаны и обоснованы общие подходы в лечении больных с ПХП, включающие сочетанное использование медикаментозных средств и хирургического вмешательства. Впервые применяли методику извлечения камней из нерассечённой части ПЖ с использованием ультразвукового исследования (УЗИ) и электронно-оптического преобразователя (ЭОП), а также введение во время операции в главный панкреатический проток (ГПП) ПЖ перфторана.
Впервые установлено на основании опросников «MOS SF-36» и GSRS что через 1-3 года после хирургического вмешательства сохраняется преимущество дренирующих операций над резекционными видами вмешательства у больных первичным хроническим панкреатитом.
Практическая значимость настоящего исследования
Разработаны эффективные методы консервативной терапии ПХП с применением новых способов введения лекарственных препаратов, позволяющие повысить эффективность профилактики послеоперационных осложнений, а патогенетически обоснованная предоперационная подготовка больным обеспечивает снижение частоты неблагоприятных исходов оперативных вмешательств.
Показано, что для эффективной диагностики ПХП, успешного решения тактических задач, диагностический комплекс, состоящий из УЗИ, мультиспи- ральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием (МСКТ), фиброэзофагогастродуоденоскопии, ретроградной панкреатохолангиографии (РХПГ) следует дополнить дооперационной цисто- и вирсунгографией, тонкоигольной биопсией ПЖ под контролем УЗИ до- и во время оперативного вмешательства, а также определением в сыворотке крови опухолевого маркера СА 19-9 с целью проведения дифференциальной диагностики ПХП и рака ПЖ.
Показано, что после резекционных способов оперативного лечения при ПХП имеется ухудшение функционального состояния ПЖ и это является основанием для проведения органосохраняющих операций.
Оптимизированная антиоксидантная и эндолимфатическая терапия, усовершенствованная литоэкстракция из не рассеченной части ГПП повышают эффективность комплексной терапии, улучшают результаты лечения больных в послеоперационном периоде путем снижения осложнений, летальности и уменьшения количества рецидивов заболевания.
При изучении качества жизни установлено преимущество дренирующих методов оперативного лечения над резекционными видами вмешательств в первые три года после послеоперационного периода у больных ПХП.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
-
Показано в экспериментах на животных, что оксидативный стресс является важным звеном патогенеза при ПХП. Активация процессов ПОЛ участвует в формировании и прогрессировании заболевания.
-
Применение в эксперименте на животных антиоксидантов фридокса, эмоксипина и оксигенированного перфторана и их липосомальных форм приводит к инактивированию процессов СРО и снижению уровня его негативного воздействия на ткани ПЖ и печени при ПХП.
-
Включение в комплекс лечебных мероприятий у больных с первичным хроническим кальцифицирующим панкреатитом АО эмоксипина и антигипо- ксанта оксигенированного перфторана приводит к коррекции оксидативных нарушений, обусловленных развитием этого заболевания, и обеспечивает защиту мембранных структур ацинарного аппарата ПЖ.
-
Применение разработанной технологии литоэкстракции из не рассеченной части ГПП в головчатой части ПЖ при оперативном вмешательстве оптимизирует тактику лечения, расширяет возможности выбора способа вмешательства у больных с протоковой гипертензией. Включение в комплекс лечебных мероприятий прямой эндолимфатической терапии в послеоперационном периоде снижает процент ранних послеоперационных осложнений.
-
В первые три года после дренирующих операций отмечается более высокое качество жизни пациентов по сравнению с резекционными способами лечения, которые нивелируется к 3,1-5 годам послеоперационного периода.
Апробация материалов диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции, посвящ. 10-летию основания научно-производственной фирмы «Перфторан» (Санкт-Петербург, 2001), Х Юбилейной международной конференции хирургов-гепатологов (Москва, 2003), IV Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической иммунологии» (Кемерово, 2004), Х! Международной конференции хирургов- гепатологов России и стран СНГ (Омск, 2004), XII Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Ташкент, 2005), Межрегиональной юбилейной конференции, посвящ. 50-летию Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 2005), Международной выставке "Новые инновационные технологии в медицине (Кемерово, 2005), XII Международной конференции хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Алматы, 2006), XV Международном Конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ (Казань, 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 9 в изданиях, рекомендованных ВАК, одна монография «Первичный хронический панкреатит». Патентов РФ на изобретение - 8.
Объем и структура диссертации.
Похожие диссертации на Механизмы развития и результаты комплексного лечения первичного хронического панкреатита (клинико-экспериментальное исследование)
-
