Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные проблемы комбинированного лечения пациентов с местнораспространенным раком желудка (обзор литературы) 10
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика больных 19
2.2. Методы лабораторной диагностики 22
2.3. Методы инструментальной и лучевой диагностики 23
2.3.1. Диагностическая ангиография 27
2.4. Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования 29
2.5. Методы лечения
2.5.1. Критерии выбора методики рентгенэндоваскулярного лечения, показания к проведению химиоэмболизации опухоли желудка 31
2.5.2. Методика выполнения селективной артериальной масляной химиоэмболизации опухоли желудка 32
2.5.3. Дистальная субтотальная резекция желудка. Гастрэктомия 39
2.6. Методы статистического анализа 46
ГЛАВА 3. Результаты диагностики и лечения местнораспространенного рака желудка
3.1. Результаты диагностической ангиографии 48
3.2. Результаты селективной артериальной масляной химиоэмболизации опухоли желудка
3.2.1. Результаты лабораторных исследований 55
3.2.2. Результаты инструментальных и лучевых методов исследования 57
3.2.3. Результаты патоморфологического и иммуногистохимического исследований
66 3.3. Осложнения рентгенэндоваскулярных вмешательств 68
3.4. Результаты оперативных вмешательств 70
3.5. Осложнения оперативных вмешательств 71
ГЛАВА 4.
Обсуждение 74
Выводы 90
Практические рекомендации 92
Список литературы
- Методы инструментальной и лучевой диагностики
- Критерии выбора методики рентгенэндоваскулярного лечения, показания к проведению химиоэмболизации опухоли желудка
- Результаты селективной артериальной масляной химиоэмболизации опухоли желудка
- Осложнения рентгенэндоваскулярных вмешательств
Введение к работе
Ежегодно в мире регистрируются 989000 новых случаев рака желудка (РЖ). В Санкт-Петербурге и Ленинградской области 3-4 стадии заболевания выявляются у 76,3% впервые обратившихся пациентов (Аксель Е.М., 2009; Давыдов М.И., 2011; Jemal A. et al., 2010; Guggenheim D.E. et al., 2013). В большинстве случаев это генерализованный, либо условно операбельный местнораспространенный процесс, сопровождающийся осложнениями (Амосов В.И. и соавт., 2010).
МРРЖ, согласно Российской версии определения, характеризуется распространением за пределы подслизистого слоя органа за счет первичной опухоли, либо поражения лимфатических узлов (Ib-IIIс стадии) (Болотина Л.В. и соавт., 2014; Скоропад В.Ю., 2009; Стилиди И.С. и соавт., 2009; Кащенко В.А. и соавт., 2014). Таким образом, местнораспространенные формы РЖ характеризуются наличием одного или двух наиболее важных предикторов плохого прогноза (Бутенко А.В. и соавт., 2009; et al., 2015).
В связи с химиорезистентностью РЖ (аденокарцинома, перстневидноклеточный рак), основным и единственным методом лечения, позволяющим надеяться на выздоровление, по-прежнему остается хирургическая операция (72,7%) (Стуков А.Н. и соавт., 2009; Давыдов М.И., 2011). Радикальность лечения обеспечивается отрицательным краем резекции, а также полным удалением регионарных лимфатических коллекторов (Карачун А.М. и соавт., 2011).
У половины пациентов после хирургического лечения в последующем развивается локорегионарный, перитонеальный или отдаленный рецидив заболевания. Это связано с высокой биологической активностью, агрессивным поведением злокачественных опухолей желудка (Baiocchi G.L. et al., 2010; Buzzoni R. et al., 2006; D'Angelica M. et al., 2004; De Manzoni G. et al., 2003; Kattan M.W. et al., 2003; Marrelli D. et al., 2005; Otsuji E. et al., 2004; Wohrer S. et al., 2004; Wang S.Y. et al., 2009).
При нерезектабельном местнораспространенном раке желудка (МРРЖ) применение химиотерапии остается единственным способом уменьшения размеров опухоли и снижения стадии заболевания, тем самым перевода пациента в разряд курабельных с возможностью его радикального лечения (Newman E. et al., 2002; Xu A.M. et al., 2014). Для достижения лечебного эффекта требуется создать постоянную высокую концентрацию химиопрепарата в опухоли и на путях метастазирования, т.е. в лимфатических коллекторах и параорганной клетчатке, что является недостижимым при использовании системных режимов (Гаспарян С.А. и соавт., 1970; Таразов П.Г., 2012). Однако необходимость применения высокодозных поликомпонентных схем химиотерапии является основным лимитирующим фактором широкого ее применения в составе комбинированного лечения РЖ у пациентов с осложненным МРРЖ. Исследования терапевтической эффективности внутриартериальной регионарной химиоинфузии (ХИ) при МРРЖ подтвердили существенно более высокую частоту ответов опухоли на лечение в сравнении с системным режимом введения (Арыбжанов Д. Т., 2009; Kosaka T. et al.,1998).
Поэтому разработка новых методик неоадъювантной химиотерапии, в частности регионарной химиотерапии (РХТ), является перспективной задачей, позволяя снизить биологическую активность опухоли, а также уменьшить ятрогенную диссеминацию в процессе ее удаления (Tao H.Q., 2002).
Химиоэмболизация (ХЭ) опухоли с хорошими результатами применяется при первичном и метастатическом раке печени, раке поджелудочной железы (Таразов П.Г., 1995; Гранов А.М. и соавт., 2007). При РЖ данная процедура использовалась только с целью обеспечения гемостаза при кровотечении, обусловленном осложнениями основного заболевания (Овчининский М.Н., 1985; Зайцев В.Т. и соавт.,1986).
В 2009 г. в ФБГУ РНЦ РХТ впервые была выполнена селективная артериальная масляная ХЭ пациенту с местнораспространённой злокачественной опухолью желудка. Результаты использования этой процедуры продемонстрировали эффективность, сравнимую с оперативной циторедукцией в сочетании с системной химиотерапией (СХТ). При этом очевидными преимуществами являлось повышение качества и продление жизни пациента (Павловский А.В. и соавт.,
2010). Предоперационная девитализация опухоли, достигаемая за счет ее позволяет повысить эффективности комбинированного лечения РЖ.
В свете вышеизложенного, представляется актуальным исследование по обоснованию применения данной методики у пациентов с МРРЖ в составе комбинированного лечения.
Цель исследования.
Повышение эффективности комбинированного лечения пациентов с МРРЖ путем применения селективной артериальной масляной ХЭ опухоли желудка.
Для достижения указанной цели были поставлены и решены следующие конкретные задачи:
-
Определено значение диагностической ангиографии в планировании и оценке возможности выполнения селективной артериальной масляной ХЭ у пациентов с МРРЖ.
-
Разработана и применена методика селективной артериальной масляной ХЭ опухоли желудка.
-
Определена частота и тяжесть местных и общетоксических реакций после выполнения селективной артериальной масляной ХЭ опухоли желудка.
-
Оценены патоморфологические изменения в опухоли и регионарных лимфатических узлах после проведения селективной артериальной масляной ХЭ, а также накопление и распределение химиоэмболизата в них.
-
Оценена частота и полнота наступления лечебного эффекта (первичного ответа опухоли на лечение) после применения селективной артериальной масляной ХЭ.
-
Определено место селективной артериальной масляной ХЭ в неоадъювантном лечении МРРЖ, оценено ее влияние на метаболическую и пролиферативную активность опухоли, уменьшение ее размеров, а также на оптимальные сроки выполнения хирургического вмешательства и частоту послеоперационных осложнений.
Научная новизна исследования.
-
Впервые разработана и применена методика селективной артериальной масляной ХЭ опухоли желудка.
-
Впервые изучено накопление химиоэмболизата в опухоли желудка и регионарных лимфатических узлах после проведения селективной артериальной масляной ХЭ.
-
Оценено влияние селективной артериальной масляной ХЭ на метаболическую и про-лиферативную активность опухоли, уменьшение ее размеров, границ лимфогенного распространения и частоту послеоперационных осложнений.
-
Оценена безопасность и эффективность методики селективной артериальной масляной ХЭ в комбинированном лечении пациентов МРРЖ и обосновано ее применение (патент на изобретение РФ № 2552289 от 05.02.14).
Практическая значимость.
Предлагаемая в работе методика диагностической ангиографии и селективной артериальной масляной ХЭ опухоли желудка позволяет оценить сосудистую анатомию желудка, вас-куляризацию и источники кровоснабжения опухоли, техническую возможность выполнения ХЭ. Проведенная в неоадъювантном режиме ХЭ приводит к снижению метаболической и про-лиферативной активности опухоли, уменьшению ее размеров и границ лимфогенного распространения, позволяя выполнить радикальное хирургическое лечение МРРЖ в более благоприятных условиях при приемлемом числе послеоперационных осложнений и отсутствии летальных исходов.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Диагностическая ангиография позволяет оценить сосудистую анатомию желудка, распространение опухоли на сосудистые структуры гепатопанкреатобилиарной зоны, возможности выполнения селективной артериальной масляной ХЭ опухоли желудка.
-
Неоадъювантная ХЭ опухоли желудка является безопасной процедурой, не увеличивающей риски и сроки проведения хирургического вмешательства.
-
Использование селективной артериальной масляной ХЭ позволяет достигнуть снижения метаболической и пролиферативной активности опухоли желудка, уменьшить ее
размеры и границы лимфогенного распространения, тем самым повысить эффективность комбинированного лечения.
Внедрение полученных результатов.
Работа проводилась в рамках основных плановых тем НИР института. Результаты исследования используются при лечении пациентов с МРРЖ на отделении оперативной хирургии ФГБУ «РНЦ РХТ» МЗ РФ. По итогам работы издано научно-практическое пособие.
Апробация работы и публикации.
Результаты исследования представлены в журнальных статьях, тезисах и докладах на Российских и зарубежных конференциях: European Cancer congress (Amsterdam, 27 сентября -1 октября 2013); научно-практической конференции с международным участием «Инновации в современном федеральном мультидисциплинарном медицинском научном центре. К 95-летию со дня основания центра» (СПб, 24-25 октября 2013 г).
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в центральных рецензируемых медицинских журналах. Получен патент: «Способ лечения мест-нораспространенного рака желудка с высокой метаболической и пролиферативной активностью» // Патент на изобретение РФ № 2552289 от 05.02.14. Селективная артериальная масляная ХЭ опухоли желудка систематически применяется в рамках комбинированного лечения пациентов с МРРЖ в ФГБУ «РНЦ РХТ» МЗ РФ с 2009 года.
Апробация работы состоялась на 1 (82) совместном заседании проблемной комиссии по оперативной хирургии, трансплантологии и интервенционной радиологии и по лучевой диагностике ФГБУ «РНЦ РХТ» МЗ РФ от 28.03.16
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 110 страницах текста (Times New Roman, 12-14), включает 19 таблиц и 22 рисунка. Список литературы состоит из 183 публикаций, в том числе 68 отечественных и 115 иностранных авторов.
Методы инструментальной и лучевой диагностики
Использование неоадъювантной ЛТ при МРРЖ также оценивалось в 9 рандомизированных исследованиях (Fiorica F. et al., 2007).
В настоящее время нет результатов III фазы клинических исследований, подтверждающих необходимость применения неоадъювантной химио-лучевой терапии у пациентов с операбельным МРРЖ. По данным литературы при таком подходе сохраняется приемлемый профиль безопасности без существенных различий в выживаемости. Однако отмечается положительная тенденция к улучшению выживаемости у пациентов с поздними стадиями операбельного МРРЖ, сопровождающимися поражением лимфоколлекторов (Skoropad V. et al., 2002). Отсутствие данных о значимом улучшении показателей выживаемости делает использование ЛТ в неоадъювантном лечении МРРЖ спорным (Wu A-W., 2012). Также лимитирующим фактором применения этой методики является трудоемкость и специфичность ее выполнения.
Неоадъювантная химиотерапия рекомендована для пациентов при глубине инвазии опухоли T2-4 и N+. Согласно результатом исследований около 47,5% онкологов в повседневной практике выбирают неоадъювантную ХТ и только около 13% ХЛТ (Zhang X. et al., 2011). Неоадьювантный подход позволяет добиться уменьшения объема опухоли и стадии заболевания, тем самым повысить частоту удаления первичной опухоли. Это дает возможность выполнения радикальной операции у 30% впервые обратившихся пациентов с нере-зектабельными местнораспространенными опухолями, тогда как выживаемость при симптоматическом лечении колеблется от 3 до 5 мес (Вальков М.Ю., 2008).
Стремление добиться максимального контакта цитостатических препаратов с тканью опухоли, при этом минимизировав общетоксический эффект, привело к разработке методов РХТ. По данным исследователей внут-риартериальное введение химиопрепарата обеспечивает его равномерное распределение, как в самой опухоли, так и в зонах регионарного метастази-рования в многократно большей концентрации, чем при системном ведении. Это, в свою очередь, приводит к значительным некробиотическим изменениям в опухоли без существенного влияния на окружающие здоровые ткани (Гаспарян С.А. и соавт., 1970).
По данным K.Okada et al. (1993), высокая концентрация химиопрепарата в брюшине достигается при введении его внутриартериально. Авторами было высказано предположение о возможном влиянии внутриартериальной терапии на имплантационное микрометатазирование. S. Fujimoto et al. (1976) сообщили о неоадъювантном применении регионарной пролонгированной химиоинфузии в комбинированном лечении РЖ. Им удалось добиться улучшения трехлетней выживаемости более чем у половины пациентов.
В исследованиях, опубликованных китайскими авторами, изучено влияние предоперационной внутриартериальной химиотерапии на пролиферацию и апоптоз. Доказано, что РХТ ведет к снижению пролиферации и индуцирует апоптоз в опухолевых клетках (Tao H.Q. et al., 2002; Dong X.C. et al., 2002). Применение такого подхода предотвращает ятрогенное микрометастазирова-ние и рецидив РЖ, а также обеспечивает первичный ответ опухоли на лечение с минимальным профилем токсичности (Xiao Q. et al., 2001).
Использование РХТ в неоадъювантном режиме позволило добиться появления лечебного патоморфоза в первичной опухоли у 37,5% больных, а в метаcтатически пораженных лимфатических узлах у 50% (Sato T. et al., 1983). Предварительные результаты лечения пациентов III-IV стадии РЖ, получавших предоперационную внутриартериальную полихимиотерапию, выявили деструкцию опухоли у 63,8% пациентов, при этом однолетняя выживаемость радикально оперированных больных составила 100%, пятилетняя – 68% (Shchepotin I.B. et al., 1991). По данным Д. Т. Арыбжанова (2009) неоадъю-вантная РХТ РЖ оказалась эффективной у 84% больных, позволив выполнить радикальные операции всем пациентам. При этом лечебный патоморфоз опухолей III-IV степени отмечался в 54% удаленных препаратов. В целом, результаты лечения РЖ с использованием неоадьювантной РХТ обнадеживают. Так в некоторых исследованиях частота лечебного пато-морфоза составила 89%, одно-, двух- и трехлетняя выживаемость - 90%, 87% и 83% соответственно (Арыбжанов Д.Т., 2009; Yang X.C. et al., 1994).
Внутриартериальная химиотерапия ведет к уменьшению границ распространения заболевания и размеров опухоли и, как следствие, улучшает отдаленные результаты лечения РЖ. Однако минусом является относительная краткосрочность действия химиоинфузии, не позволяющая оказать достаточного влияния на опухолевые клетки, находящиеся на разных стадиях деления. К тому же эффект «первого прохождения» химиопрепаратов повышает вероятность развития осложнений, связанных с распадом опухоли. РХИ сопровождается высоким профилем токсичности (Щепотин И.Б. и соавт., 2001).
Таким образом, применение неоадъювантной РХТ позволяет улучшить результаты комбинированного лечения РЖ. Для достижения этих целей требуется замена схем ХТ на менее токсичные, а также поиск новых эффективных препаратов и методик их введения (Тюляндин С.А., 2001; Ajani J. A., 2001).
ХЭ опухоли суспензией цитостатика и сверхжидкого липиодола с успехом применяется при злокачественных новообразованиях печени, почек, поджелудочной железы, позволяя достигнуть существенного уменьшения размеров опухоли и некробиотических изменений ее структуры (Гранов А.М. и соавт., 2007). С середины 1980-х годов механическая эмболизация артерий желудка использовалась с целью обеспечения гемостаза при кровотечении, обусловленном РЖ (Овчининский М.Н., 1985; Зайцев В.Т. и соавт., 1986).
Следовательно, разработка новых методик неоадъювантной, в том числе регионарной химиотерапии и ХЭ опухоли является актуальным направлением повышения эффективности лечения, позволяющим увеличить число радикальных операций при МРРЖ за счет девитализации опухоли на доопераци-онном этапе с минимальным профилем токсичности.
Критерии выбора методики рентгенэндоваскулярного лечения, показания к проведению химиоэмболизации опухоли желудка
У всех больных с гистологически подтвержденным РЖ (стадии Ib-IIIc), после проведения стандартного комплекса обследований, выполняли диагностическую ангиографию (верхнюю мезентерикографию, целиакографию, арте-риографию желудка) для изучения сосудистой анатомии гепатопанкреатобили-арной зоны, выявления характера васкуляризации опухоли желудка и источников ее кровоснабжения.
В группе пациентов (n=34), у которых сосудистая анатомия опухоли была представлена наличием магистрального питающего сосуда, на первом этапе комбинированного лечения проводили селективную артериальную масляную ХЭ с последующим удалением опухоли. При наличии множественных источников кровоснабжения и при отсутствии технической возможности селективной катетеризации питающего опухоль сосуда, выполняли регионарную ХИ (n=6).
ХЭ опухоли желудка впервые применена в клинике ФГБУ «РНЦ РХТ» МЗ РФ в 2009 г (Павловский А.В. и соавт., 2010). Методика основана на селективном внутрисосудистом введении в опухоль желудка суспензии цитостатика и сверхжидкого масляного рентгеноконтрастного препарата.
Диагностическую ангиографию проводили в рентгеноперационной с соблюдением условий стерильности. Накануне исследования в истории болезни заполняли предоперационный эпикриз, включавший подробные данные о распространенности процесса, соматическом статусе пациента и ранее проведенных обследовании и лечении. Также в эпикризе указывали цель и объем планируемой процедуры. На догоспитальном этапе пациенты были обследованы терапевтом, кардиологом по результатам лабораторных и инструментальных методов исследования, консультированы анестезиологом для исключения возможных противопоказаний к проведению рент-генэндоваскулярной процедуры. Пациента знакомили с информационным листом, далее он подписывал добровольное информированное согласие на проведение процедуры.
Особое внимание уделяли аллергологическому анамнезу с целью профилактики возможных анафилактических реакции на контрастные препараты и цитостатики. За 30-40 минут до ангиографии пациентам вводили наркотические анальгетики с целью премедикации. Все виды диагностических и лечебных процедур начинали через 60-90 мин после прегидратации с использованием глюкокортикостероидов, спазмолитических, антиэмети-ческих и антигистаминных препаратов.
В условиях ангиографического кабинета пациента укладывали в горизонтальном положении на столе ангиографического комплекса «Angiostar» Siemens (Германия) или « INFINIX-IR Biplanе» Tosiba (Япония). Условия рентгенографии были следующие: напряжение на трубке 90-100 кВт, сила тока 240-320 мА, выдержка 0,12 с. Расстояние фокус - детектор составляло 100 см. Сериография включала от 1 до 60 снимков в интервале от 1 до 24 с. В качестве контрастного вещества использовали трехатомный низкоосмоляр-ный водорастворимый йодсодержащий контрастный препарат (Ultravist, Германия; Optiray, Канада) от 240 до 370 мг/мл. На одну инъекцию расходовали от 10-15 (при суперселективном введении) до 40-60 мл (возвратная ме-зентерикопортография, целиакография) контрастного вещества, считая предельной дозой для одной процедуры 300 мл при нормальной и 150 мл при нарушенной функции почек. Скорость введения автоматическим шприцем варьировала от 1 до 6 мл/с и выбиралась с учетом скорости кровотока в исследуемом сосуде. Предварительно выбритую паховую область пациента обрабатывали антисептическим средством трехкратно, операционное поле отграничивали одноразовыми стерильными простынями. Под местной анестезией Sol. Lidocaini 2% - 5-10 мл выполняли трансфеморальную катетеризацию сосуда по Сельдингеру. Иглу вводили в бедренную артерию на 2 см ниже паховой связки в направлении пульсации. В просвет неподвижно удерживаемой иглы подавали металлический проводник. После прохождения проводника в аорту иглу удаляли. Из проводников наиболее часто применяли G-образные, прямые (Bentson, Cordis, США) диаметром 0,88-0,95 мм, а также полиэтиленовые glidewire (Terumo, Япония), roadrunner (Cook, США). На наружный конец проводника надевали катетер и вводили в бедренную артерию, а затем в аорту. Использовали висцеральные катетеры диаметром 4-5 F (1 F=0.3 мм) (Cordis, Cook, Terumo). После этого проводник удаляли. Далее производили рентгенологический контроль положения инструмента в артерии. После диагностической верхней мезентерико- и целиакографии с возвратной портографией, селективной ангиографии желудка проводили оценку возможности селективной катетеризации артерий, непосредственно кровоснабжающих опухоль. Помимо определения типа васкуляризации, по данным диагностической ангиографии уточняли локализацию и основной источник питания опухоли.
Патоморфологическое исследование проводили на маркированном нефиксированном биопсийном (либо операционном) материале. Биоматериал регистрировали в лабораторной информационной системе (программное обеспечение ОПТЭК, Россия), выполняли его макроскопическое описание и цифровую видеосъемку (MACROPATH D, Milstone). Из материала формировали оптимального размера и формы кусочки, которые распределяли по гистологическим кассетам (Richard-Allan), маркированным на термотрансферном принтере с применением технологии 2 D баркодирования (PrintMate, ThermoScientific). Сформированные кусочки в гистологических кассетах фиксировали в 10% формалине с применением технологии вакуума и соблюдения оптимальной температуры с жёстким контролем времени (FixMate, Milstone). Далее они подвергались стандартной гистологической обработке в аппарате закрытого типа. Готовые микропрепараты исследовали на микроскопе Imader.A2 (Zeiss), после чего производили цифровые копии на сканирующем микроскопе (Leica, SCN 400), которые размещали на локальном сервере Digital Image Hub (Leica).
Оценивали наличие опухоли, степень ее дифференцировки, инвазии стенки желудка и окружающих органов (если таковые имелись в присланном материале), наличие явлений патоморфоза, опухолевых эмболов в сосудах, а также исследовали все присланные лимфатические узлы (от 15 до 27) на предмет наличия в них микрометастазов опухоли, изучали проксимальный и дис-тальный края резекции стенки желудка, пищевода, двенадцатиперстной кишки.
Отдельно проводили исследование по вышеописанной методике на наличие липиодола в ткани опухоли и лимфатических узлах через 4 нед после ХЭ (n=10), для чего нефиксированный материал окрашивали суданом III (окраска на жир), замораживали и подвергали микротомии.
Результаты селективной артериальной масляной химиоэмболизации опухоли желудка
После проведения 55 процедур ХЭ опухоли желудка постэмболиза-ционный синдром наблюдался у трех больных в 5.5% случаев от общего числа лечебных рентгенэндоваскулярных процедур. Проявления его заключались в умеренной тошноте, болевом синдроме в эпигастральной области, однократной рвоте и полностью купировались в течение суток путем назначения консервативной терапии.
Из 40 пациентов, включенных в исследование, у шести больных была проведена регионарная ХИ в неоадъювантном режиме, далее трое прооперированы радикально, а у троих отмечено прогрессирование заболевания, что потребовало их перевода на системный режим противоопухолевого лечения.
Из 34 пациентов, которым в неоадьювантном режиме выполнялась ХЭ, у двух больных отмечено прогрессирование заболевания (асцит, метастатическое поражение печени), еще двое отказались от хирургического этапа в связи с клиническим ответом на лечение. Все они направлены для дальнейшего лечения в онкодиспансеры по месту жительства.
Оперативное лечение проведено у 30 пациентов. Выполнена дистальная субтотальная резекция желудка (n= 13), гастрэктомия (n= 15), а у двух больных произведено паллиативное наложение обходных анастомозов в связи с наличием стойкого нарушения эвакуаторной функции желудка и интраоперационного выявления нерезектабельного местнораспрост-раненного процесса.
Комбинированную операцию (гастрэктомия со спленэктомией) выполнили в шести случаях, еще у одного пациента была дополнительно вы 71 полнена корпорокаудальная резекция поджелудочной железы. Объем лимфодиссекции варьировал от D1 (n=5) до D2 (n=23).
Радикально (R0) прооперированы 26 больных. У двух пациентов с субтотальным поражением желудка при плановом гистологическом исследовании выявлен положительный край резекции пищевода.
Длительность гастрэктомии составляла от 4 ч 30 мин до 6 ч 20 мин (в среднем 5 ч 19 мин), кровопотеря от 300 до 800 (в среднем – 489) мл. Продолжительность дистальной субтотальной резекции желудка варьировала от 2 ч 55 мин до 6 ч 05 мин (в среднем 4 ч 45 мин), кровопотеря от 100 до 800 (в среднем – 358) мл.
У 29 пациентов не отмечено факторов (выраженный перитуморальный спаечный процесс, избыточная кровоточивость тканей, хрупкость сосудистой стенки), затрудняющих оперативное лечение и связанных с проведенными ранее рентгенэндоваскулярными вмешательствами. Выраженный спаечный процесс присутствовал у одного пациента и был связан с ранее перенесенным вмешательством на органах брюшной полости.
По данным гистологического исследования послеоперационного материала стадия заболевания осталась неизменной у 15 (50%) пациентов, уменьшение стадии зафиксировано у 13 (46,4%) больных, увеличение у 1 (3,6%).
Послеоперационные осложнения возникли у 8 (26,6%) из 30 пациентов, получивших комбинированное лечение МРРЖ, из них после гастрэк-томии у 7, после дистальной субтотальной резекции у одного (табл.19). Летальных исходов не было. Средний возраст больных составил 54,5 ± 9,5 года. Пациентам проведено от 1 до 3-х процедур ХЭ опухоли желудка, осложнений после процедур не отмечалось. Средние сроки проведения хирургического вмешательства после ХЭ опухоли желудка составили 11,1 ± 3,7 суток. Средняя продолжительность операции составила 305 ± 44 мин, средний объем кровопотери 400 ± 175,3 мл.
Нехирургические осложнения (плеврит, пневмония, дыхательная недостаточность) купировались в течение 7-10 сут при консервативном лечении, при наличии плеврита выполнялись плевральные пункции в внутриплевральным введением антибактериальных препаратов.
Острый панкреатит во всех случаях подвергался консервативному лечению с применением ингибиторов секреции поджелудочной железы – аналогов соматотропного гормона (октреотид), антибактериальных препаратов, ингибиторов протеаз, инфузионной и дезинтоксикационной терапии. В одном случае нагноение послеоперационной раны потребовало наложения вторичных швов на 10 сутки.
Пациенту после гастрэктомии, спленэктомии, корпорокаудальной резекции поджелудочной железы, лимфодиссекции D2 на 8-е сутки потребовалось выполнение релапаротомии для дренирования подпеченочного абсцесса. Таким образом, в структуре послеоперационных осложнений превалировали бронхолегочные, гнойно-септические осложнения и явления острого панкреатита. Травматизация окружающих тканей при мобилизации опухоли, выполнении лимфодиссекции объясняет возникновение реактивного плеврита и панкреатита. Гнойно-септические осложнения, по-видимому, связаны со вскрытием полого органа и инфицированием операционного поля содержимым желудка и кишки при удалении опухоли и формировании анастомозов. Наложение пищеводно-кишечного анастомоза аппаратным методом позволило избежать его несостоятельности – наиболее грозного осложнения, возникающего после выполнения гастрэктомии.
Осложнения рентгенэндоваскулярных вмешательств
Универсальным показателем пролиферативной активности является экспрессия Ki-67, которая определяется ИГХ-методом. По данным литературы пролиферативная активность определяет опухолевую прогрессию, а Ki-67 является одним из наиболее часто используемых маркеров клеточной пролиферации, в то время как подсчет митотического индекса не отражает скрытого пролиферативного потенциала опухоли (Holte H. et al., 1999). В ряде исследований показано, что повышение уровня экспрессии Ki-67 коррелирует с развитием лимфогенного метастазирования (Завьялова М.В. и соавт., 2011; Al-Moundhri M.S. et al., 2005; Tzanakis N.E. et al., 2009).
Пятилетняя выживаемость больных статистически выше при низкой экспрессии Ki-67 (менее 50%). При уровне экспрессии Ki-67 выше 50% отмечается более высокий потенциал злокачественности опухоли (Лазарев А.Ф. и соавт., 2010). Так, в нашем исследовании среднее значение уровня экспрессии Ki-67 до начала лечения составляло 74,7±4,9%, что свидетельствовало об исходно высокой пролиферативной активности РЖ в исследуемой группе.
Интенсивность накопления РФП в проекции опухоли желудка также является критерием прогноза и определяется посредствам ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ. Так, 2-летняя выживаемость при ПЭТ-позитивных опухолях составляет 64%, а при ПЭТ - негативных 94% (Yoshioka T. et al., 2003; Гранов А.М. и соавт., 2008). При SUVmax более 4,0 двухлетняя выживаемость на 30% ниже, чем при SUVmax менее 4,0 (Valk P. et al., 2006). Таким образом, SUVmax более 4.0 рассматривается как критерий высокой метаболической активности опухоли. В исследуемой нами группе пациентов, которым было проведено ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ до начала лечения средний уровень SUV max был равен 7,3±0,8 в опухоли и 10,2±1,1 в регионарных метастатически пораженных лимфатических коллекторах.
Таким образом, пациенты, имеющие высокий уровень хотя бы одного «индикаторного» онкомаркера, уровень экспрессии Ki-67 более 50%, SUV max выше 4,0, составляют группу, у которой стандартные методы лечения РЖ имеют заведомо неутешительный прогноз, что требует мультимодального подхода.
Радикальное удаление опухоли является одним из наиболее важных прогностических факторов, влияющих на выживаемость пациентов с РЖ. К моменту диагностики, по данным разных авторов, показатели резектабельности МРРЖ варьируют от 21% до 76%, в среднем составляя 41% (Akahoshi K. et al., 1998; Bonenkamp H.J. et al., 2000; Casson A. et al., 2000; Degiuli M. et al., 1998). Применение неоадъювантной химиотерапии направлено на уменьшение границ распространения опухоли и увеличение числа радикальных резекций, а также на снижение ятрогенной диссеминации микрометастазов РЖ во время хирургического удаления (Скоропад В.Ю., 2009; Persiani R. et al., 2005). Также немаловажным является возможность оценить ответ опухоли на химиотерапию и отказаться от оперативного лечения у группы пациентов с заведомо неблагоприятным прогнозом, т.е. прогрессированием заболевания на фоне противоопухолевого лечения (Newman E. et al., 2002).
По данным европейских исследований, периоперационная химиотерапия улучшает выживаемость и является стандартом лечения МРРЖ (Hacker U. et al., 2015). Учитывая относительно низкую чувствительность РЖ к цитоста-тическим препаратам, в его лечении используют схемы высокодозной поликомпонентной химиотерапии с высокой степенью токсичности. Это резко ограничивает круг пациентов, способных получить в полном объеме такое лечение. Для повышения эффективности и уменьшения токсичности лечения РЖ с начала 1960-х годов используют регионарную химиотерапию в виде химиоинфузии, а в последние десятилетия - химиоэмболизацию, значительно снижая тем самым общую токсичность проводимого лечения.
И.Б. Щепотин и соавт. (2001) сообщили о десятилетних результатах комбинированного лечения РЖ с использованием суперселективной внутри артериальной химиотерапии. Сравнивали группы больных получивших только радикальное хирургическое лечение, комбинированное лечение с предоперационной внутривенной или внутриартериальной суперселективной химиотерапией. Дозы химиопрепаратов и сроки их введения, а также сроки выполнения оперативного вмешательства у пациентов, получивших внутривенную и внутриартериальную химиотерапию, были одинаковы. После внут-риартериального введения, по результатам эндоскопии, отмечалось уменьшение объема опухоли, а после внутривенного введения химиопрепаратов видимых изменений зафиксировано не было. В то же время после внутриар-териального введения химиопрепаратов у 8 пациентов были отмечены эрозии и язвы на слизистой оболочке абдоминального отдела пищевода и двенадцатиперстной кишки, что потребовало увеличения срока до оперативного лечения. Во время последующего оперативного вмешательства у 9 больных были обнаружены воспалительные инфильтраты, что создало трудности при мобилизации желудка и перевязке магистральных сосудов. У 4 пациентов возникли трудности при мобилизации 12-перстной кишки. Из послеоперационных осложнений превалировали гнойно-септические, у одной больной возникло внутрибрюшное кровотечение, приведшее к летальному исходу. Трехлетняя выживаемость после комбинированного лечения РЖ с использованием внут-риартериальной химиотерапии составила 89%, в то время как при применении неоадъювантной системной химиотерапии 37%. У пациентов, получивших только радикальное хирургическое лечение, трехлетняя выживаемость была на уровне 35,5%. Токсичность во всех случаях использования химиотерапии была достаточно высокой.
Несомненными плюсами внутриартериальной химиотерапии является уменьшение границ лимфогенного распространения и размеров опухоли и, как следствие, улучшение отдаленных результатов лечения. Но несмотря на эффект «первого прохождения» химиопрепаратов, краткосрочность их действия не позволяет оказать достаточного влияния на опухолевые клетки, находящиеся на разных стадиях деления. К тому же высокая эффективность «первого прохождения» повышает вероятность развития осложнений, связанных с распадом опухоли.