Введение к работе
Актуальность проблемы.
Первичный гиперларатиреоз (ПГПТ), впервые описанный болев века назад, в последние три десятилетия привлекает пристальное внимание исследователей во всем мире. Изучению различных аспектов проблемы ПГПТ были посвящены работы аЛКорхова (I960), А.Л.Стуккея (1966), О. JL Тиктинекого и его сотрудников (1972,1976, 1985), О. R Николаева и RILTap-каевой (1974), А. С. Игнатьева и соавт.(1978, 1983), ЕГ.Цари-ковской и соавт. ,(1978,1979), A. IL Калинина и со-авт.(1990,1992), O.Clark et al. (1976,1985), D.Heath et al. (1980,1989), U Akerstrom et al. (1986, 1991), R.Collins (1988) и целого ряда других отечественных и зарубежных авторов.
Интерес к проблеме ПГПТ обусловлен тяжестью этого заболевания, приводящего к развитию различных системных поражений и опасных для жизни осложнений, резко изменившимися представлениями о частоте ПГПТ, который оказался не столь редкой эндокринной патологией, как это считалось в прошлом. Появились и новые методические возможностии решения многих теоретических и практических задач.
Несомненными достижениями последних десятилетий явились уточнение некоторых вопросов этиологии и патогенеза ПГПТ, разработка новых современных методов лабораторной и инструментальной диагностики этого заболевания, выявление с помощью скрининговых биохимических исследований ранее неизвестных бессимптомных и малосимптомных форм.
Вместе с тем многие вопросы патогенеза, диагностики и хирургического лечения ПГПТ остаются неизученными. Так, несмотря на очевидную необходимость единого подхода к оценка морфологических изменений в околощитоввдных железах (ОВД) при ПГПТ, гистологические критерии аденом и гиперплазкрован-ных эпителиальных телец трактуются по-разному (L.Шапсіиг-Mhaymnen et N. Kinura.1984, . L.Grimalius at al.,1991.). Это обстоятельство породило противоречивые суждения о частоте основных морфологических форм ПГПТ, характе-
ре нарушений секреторной функции аденом и гиперплазировшшьа (Ш,, создало реальные сложности при оценке изменений в эпителиальных тельцах во время операции и выработке оптимальной хирургической тактики.
Известно, что в основе патогенеза ПГПТ лежат нарушния секреции паратиреоидного гормона измененными ОВД. Однако характер и выраженность этих нарушений при различных морфологических формах заболевания остаются предметом дискуссии (Е. Brown et al.,1978, Е. Reiss et J. Canterbury, 1969, H.Johansson et al. ,1989, C. McHenry et al.1990). Результатом нарушений секреторной функции ОВД при ПГШ" являются функциональные, органические и метаболические изменения в различных органах и системах, изучении характера и механизмов которых были посвящены многие экспериментальные и клинические исследования (Русаков А. В. ,1959. Тиктинский 0. Л. ,1972, Тимофеев С. А., 1981, Parisein Met al. ,1990, Martin T.et al., 1989). Вместе с тем такие звенья патогенеза ПГПТ, как нарушения метаболизма витамина D и обмена костной ткани требуют дополнительного изучения.
Решающее значение для выявления ПГПТ придается лабораторным методам исследования. Вопросам совершенствования клинической диагностики этого заболевания в последнее время уделялось мало внимания. Поэтому актуальным является определение места и роли традиционной оценки жалоб больных в современной программе диагностики ПГПТ. Необходимы патогенетически обоснованная систематизация разнородных и неспецифичных клинических симптомов, уточнение клинической классификации ПГПГ, представленной в литература в разных вариантах.
В последние десятилетия получили развитие некоторые'современные лабораторные методы диагностики ПГПТ, такие как определение общего и ионизированного Са, различных фрагментов молекулы Паратгормона, остеокальцина в крови. Однако существующие оценки эффективности этих методов отличаются противоречивостью и нуждаются в объективной проверке. По-разному
- з -трактуются при ПГІГГ и некоторые рентгенологические признаки системного поражения скелета.
Недостаточно изученными остаются особенности клинических, лабораторных и рентгенологических проявлений ПГПГ у детей. Требуется уточнить критерии диагностики гиперкальциемическо-го криза, факторы риска развития этого тяжелейшего осложнения ПГІГТ.
В последние годы наметилась отчетливая тенденция к ограничению применения еще недавно активно внедрявшихся в клиническую практику современных методов предоперационного определения локализации измененных ОШН (Quan-Yang Duh et al. ,1987, Krubsack A. et al.,1989, Heerden J. et Grant С,1991).Б связи с этим необходимо уточнить показания к применению некоторых из этих методов с учетом их диагностической чувствительности, степени вредного воздействия на организм и риска осложнений, а таїся доступности и стоимости исследования.
Важным и недостаточно изученным остается вопрос определения необходимого и достаточного объема хирургической ревкзші ОВД, которые не всегда имеют типичную локализацию на пее и иногда характеризуются множественностью поражения (Clark О. et al. ,1976, Gorotzki P. et al. ,1991).
Таким образом, актуальность проблемы определяется недостаточной изученностью широкого круга вопросов патогенеза, диагностики и хирургического лечения ПГПГ, имегсях важсе теоретическое и практическое значение.
Цель исследования - уточнение патогенеза, повышение эффективности диагностики и хирургического лечеши ПГІГГ.
Задачи исследования:
1. Уточнить критерии гистологической диагностики основных морфологических форм ПГПТ - аденоыы и гиперплазии ОЦЖ, определить характер и частоту морфологических изменения эпителиальных телец при различных клинических формах заболевания. Оценить характер и степень нарушении секреции паратгормока
измененными ОЩН при различных морфологических формах ПГІГГ.
-
Изучить характер и степень нарушений фосфорно-каяъцие- . вого обмена, метаболизма витамина D и обмена костной ткани при различных клинических формах ПГПГ, определить причинно-следственную связь возникающих расстройств с нарушениями „ секреции паратгормона измененными ОВД
-
Изучить характер и частоту основных яалоС больных с , различными клиническими формами ПГПГ, определить клинические симптомы заболевания, имеющие причинно-следственную связь с ПГПТ, систематизировать их по синдромальному принципу с учетом характера основных системных поражений при этом заболевании. Уточнить клиническую классификацию ПГГТГ.
4.Оценить диагностическую ч-вствительность определения . концентраций общего и ионизированного Са, различных фрагмен- , тов иммунореактивного паратгормона в крови у больных с раз- ; личными клиническими формами ПГПГ, уточнить значение этих .лабораторных методов исследования для дифференциального диагноза с другими заболеваниями, протекающими с гиперкальдае-мией или различными системными поражениями костей скелета
5. Изучить характер и частоту рентгенологических изменений в скелете . у больных с различными клиническими формами . ПГПГ и на основании полученных данных разработать схему рентгенологического исследования, оптимальную для эффективной диагностики костных поражений при ПГПТ. Определить диагностическое значение рентгенологических признаков остеомаляции и системного остеопороза, выявляемых при ПГПТ.
6.Изучить особенности клинических, лабораторных и рентгенологических проявлений, результаты хирургического лечения ПГПГ 'у детей.
7.Определить критерии диагностики и некоторые факторы риска развития гиперкзльциемического криза при ПГПГ.
-
Изучить варианты расположения измененных ОВД на шее и в средостении при ПГПТ. Определить показания к применению различных методов предоперационной топической диагностики.
-
Разработать оптимальную хирургическую тактику при по-
- Б -
иске измененных ОЩЖ во время операции по поводу ПГГГГ.
10. Оценить результаты хирургического лечения ПГГГГ у наблюдавшихся больных.
Научная новизна результатов исследования
В результате проведенных морфо-функциональных сопоставлений была подтверждена справедливость до сих пор остававшегося спорным утверждения ряда авторов о том, что для аденом и гиперплазированных ОШД одинаково характерным является выраженное снижение зависимости гормональной секреции от регулирующего влияния внеклеточного кальция. При этом установлено, что аденомы ОВД отличаются от гиперплазированных эпителиальных телец более высокой гормональной активностью, степень которой частично зависит от массы опухоли.
Впервые получены данные о нарушениях метаболизма витамина D у больных с клинически выраженным ПГГГГ. Было показано, что увеличение концентрации в крови D-гормона - биологически активного 1,25-диоксивитамина D, возникает как при почечных, так и при костных проявлениях этого заболевания, оно обусловлено не только патологической секрецией паратгормона измененными ОЩЖ, но и другими факторами.
Новыми являются данные о снижении уровня метаболического предшественника D-гормона - 25-оксивитамина D в крови при костных поражениях гиперпаратиреоидного генеза, что не исключает повышения концентрации в крови 1,25- диоксивитамина D у этой наиболее тяжелой категории больных ПГГГГ.
Показаны причинно-следственная связь клинического синдрома гиперкальциемии с повышением уровня Са в крови, важное значение этого синдрома для клинической диагностики ПГПТ.
При анализе результатов рентгенологического исследования скелета больных ПГПТ были получены данные, позволяющие внести ясность в противоречивые представления о диагностическом значении рентгенологических признакоз системного остеопоро-за Впервые было показано, что эти симптомы не являются свидетельством ПГПТ и, выявляясь при этом заболевании, могут
- 6 -указывать на наличие сопутствующей патологии, приводящей к ускоренной инволетивной убыли костного вещества
Впервые было установлено, что грубые деформации нижних конечностей, являющиеся характерным клиническим проявлением ПГПГ у детей, при своевременной операции на ОВД могут исправляться без специального ортопедического лечения.
В результате изучения уровня в крови нового маркера ос-теобластической активности - остеокальцина. было установлено, что в нарушениях метаболизма костной ткани при ПГІТГ важное значение имеет усиление активности остеобластов, которое возникает при всех клинических формах ПГПТ. Фактором, определяющим выраженность этих нарушений, является повышение уровня паратиреоидного гормона в крови.
Научно-практическая ценность результатов исследования
На основании полученных в работе данных были разграничены и определены задачи и объем диагностических исследований при ПГПТ на этапах предварительного обследования больных в поликлиниках, стационарах общего профиля и в специализированном лечебно-диагностическом учреждении.
Было показано, что, несмотря на совершенствование лабораторных методов выявления ПГПГ, традиционная оценка жалоб больных сохраняет важное практическое значение, особенно на этапе выработки диагностических предположений. В результате проведенной систематизации разнообразных клинических симптомов по синдромальному принципу на основе анализа их причинно -следственной связи с ПГПГ и возникающими системными поражениями* уточнена клиническая классификация ПГПГ, облегчаювря диагностику этого заболевания.
Разработана схема рентгенологического исследования скелета, необходимая и достаточная для эффективной диагностик* гиперпаратиреоидной остеодистрофии.
Дана оценка диагностической эффективности определения концентрации иммунореактивного паратгормона в крови, прі этом не найдено преимуществ радиоиммунологического анализе
среднемолекулярного фрагмента перед С-концевым фрагментом его молекулы. Установлена более высокая чувствительность определения ионизированного Са*-+ в крови по сравнению с общим кальцием сыворотки. Показано важное значение оценки уровней Са. иммунореактивного паратгормока и остеокальцина в крови при дифференциальной диагностике ПЛІТ с другими гиперкальци-емическими состояниями и рядом метаболических заболеваний скелета.
Установлены факторы риска развития гиперкальциемического криза при ПГПТ. Определены организационные и лечебные меры, которые необходимо осуществлять на догоспитальном этапе и з специализированном лечебном учреждении в случае возникновения угрозы или развития гиперкальциемического криза.
С учетом установленных закономерностей изменения уровней Са и паратгормона в крови при различных морфологических формах ПГПТ, а также данных о вариантах расположения измененных ОВД на вее и в средостении определены показания к применению различных методов топической диагностики при ПГПТ и основные правила поиска измененных ОЩ во время операции.
Разработаны критерии гистологической диагностики аденом и гиперплазированных ОЩЖ при ПГПТ.
Определены основные задачи обязательного диспансерного наблюдения и лечения больных после операции по поводу ПГПТ.
Намечены организационные меры для улучшения диагностики ПГПТ.
Основные положения, выносимые на зашиту
1. Нарушения секреции паратиреоидного гормона, развивающиеся при ПГПТ, характеризуются снижением зависимости секреторной функции как аденом, так и гиперплазированных ОВД от регулирующего влияния внеклеточного Са, . а также увеличением секреции гормона, более значительным у аденом ОЩЖ. Степень гиперсекреции паратгормона частично зависит от массы опухоли и является одним из факторов, определяющих выраженность ги-перкальциемии и глубину нарушений костного метаболизма при
- о -ПЛІТ.
2.Нарушения метаболизма витамина D при ПГПТ характеризуется увеличением концентрации 1,25-диоксивитамина D в крови, которое обусловлено не только патологической секрецией пара-тиреоидного гормона измененными ОЩЖ,- но и влиянием других факторов, требующих уточнения. Дефицит 25-оксивитамина D в условиях гиперсекреции паратгормона аденомой ОЩЖ не исключает повышения концентрации 1,25-диоксивитамина D в крови, что характеризует особенности обмена витамина D при ПГПТ.
3. Традиционная оценка клинических симптомов заболевания
не потеряла своего значения для выявления ПГПТ. Патогенети
чески обоснованным является объединение симптомов, имеющих
причинно-следственную связь с ПГПТ, в три клинических синд
рома: костных поражений, уролитиаза и гиперкальциемии. Пос
ледний синдром имеет важное значение для диагностики ПГПТ,
так как он выявляется при большинстве клинических форм забо-
, левания.
-
Б клинической классификации ПГПТ целесообразно выделять 4 формы заболевания, протекающего с выраженной клинической картиной: костную, смешанную костно-почечную, почечную и метаболическую, критериями которых могут бытъ рентгенологические симптомы гиперпаратиреоидной остеодистро-фии, эхографические признаки нефролитиаза (нефрокальциноза) или их отстутствие.
-
Определение уровня Са и ишунореактивного паратгормонг в крови имеет важное значение для выявления ПГПТ и его дифференциального диагноза с другими заболеваниями. Нормальные уровни паратгормона и\или кальция в крови не исключает диагноз ПГПТ.
-
Удаление измененных ОВД является эффективным МЄТОД0І лечения ПГПТ, позволяющим добиться выздоровления или сущест венного улучшения состояния большинства больных, их социаль йой и трудовой реабилитации.
Апробация работы
Результаты работы доложены и обсуадены на III Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989 год), XII Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов (Ленинград. 1990 год). Всесоюзном симпозиуме по хирургической эндокринологии (Харьков, 1991 год), заседаниях Ленинградского общества травматологов и ортопедов (1988 год). Хирургического общества Пирогова (1991), Санкт-Петербургского научного общества рентгенологов и радиологов (1994 год), Новгородского областного научного общества терапевтов (1989 год), заседании Российско-Американского круглого стола по проблемам диагностики и лечения опухолей ней (Career- Петербург,1992), а также на 8 научно-практических конференциях врачей Санкт-Петербурга, Ленинградской и Новгородской областей.
Внедрение результатов
Результаты работы внедрены в практику лечебно-диагностической работы эндокринологического и хирургического отделений Ленинградской областной клинической больницы, эндокринологического отделения Новгородской областной больницы, консультативно-диагностического центра N85 Санкт-Петербурга, клиники Санкт-Петербургского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии имени Р. Р. Вредена, клиники Санкт-Петербургского детского ортопедического инстиута имени Р. ИЛурнера, отделения эндокринологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова, а также в учебный процесс со студениами 5 курса лечебного факультета на кафедре госпитальной хирургии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени акад. И. П. Павлова
Публикацию!
По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Объем и структура диссертации