Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Клинические наблюдения и методы исследования 24
2.1 Общие сведенья о больных 24
2.1.1 Характеристика исследуемой выборки при изучении антибиотикорезистентности 25
2.1.2 Характеристика выборки при изучении эффективности применения ВВИГ. 34
2.1.3 Характеристика выборки при изучении влияния применения NPWT на антибактериальную терапию . 36
2.2 Методы исследования 39
2.2.1 Микробиологическое исследование 40
2.2.2 Интегральные системы шкал для оценки тяжести состояния пациентов 40
2.2.3 Исследование показателей крови и ее газового состава 42
2.2.4 Методика применения терапии отрицательным давлением 43
2.2.4 Математико-статистическая обработка результатов 48
Глава 3. Микробиологическая характеристика возбудителей вторичного и третичного перитонитов 50
Глава 4. Влияние терапии отрицательным давлением на характер проводимой антибактериальной терапии 66
Глава 5. Некоторые аспекты применения внутривенных иммуноглобулинов в терапии больных со вторичным и третичным перитонитом 82
Заключение 86
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Перспективы дальнейшей разработки темы 95
Список используемых сокращений 96
Список использованной литературы
- Характеристика исследуемой выборки при изучении антибиотикорезистентности
- Характеристика выборки при изучении влияния применения NPWT на антибактериальную терапию
- Методика применения терапии отрицательным давлением
- Влияние терапии отрицательным давлением на характер проводимой антибактериальной терапии
Характеристика исследуемой выборки при изучении антибиотикорезистентности
В отношении этиологической значимости энтероккоков при вторичных перитонитах на настоящий момент нет однозначного мнения. Рутинное добавление в схему антибактериальной терапии препарата с антиэнтерококковой активностью никоим образом не влияет на результаты лечения, что указывает на отсутствие необходимости обязательного применения антибактериальных препаратов активных в отношении энтерококков в случаях лечения пациентов с вторичным перитонитом [Ефимова И.С., 2007; Сидоренко C.B., 1999]. Важным моментом является тот факт, что и возбудитель и его чувствительность к антимикробным препаратам является в случае вторичных перитонитов хорошо прогнозируемой. Практика показывает, что с точки зрения выбора и назначения адекватной антибактериальной терапии, пациенты с вторичным перитонитом, как правило, не представляют проблемы. Своевременное и адекватное хирургическое пособие наряду со стандартно используемыми схемами антибактериальной терапии, которые указаны в имеющихся на настоящий момент рекомендациях, в подавляющем большинстве случаев являются достаточными в ситуации со вторичным перитонитом [Ерюхин И.А., 2008].
Несмотря на относительно благополучную ситуацию со вторичными перитонитами, следует отметить, что в последние годы наблюдается неблагоприятные тенденции появления среди возбудителей вторичного перитонита штаммов с проблемной антибиотикочувствительностью. Прежде всего, это представители семейства энтеробактерий, а именно E. coli и Kl. pneumoniae, характеризующиеся синтезом бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), которые способны разрушать все антибактериальные препараты класса цефалоспоринов. По результатам наблюдений в многопрофильном стационаре за 2010 год [Шляпников С.А., Насер Н.Р., 2011 ] процент выявления штаммов, продуцирующих БЛРС в случае диагностики вторичного перитонита не велик, но в сравнении с предыдущими годами, когда отмечались лишь спорадические эпизоды их выделения, в настоящее время имеется явная неблагоприятная тенденция увеличения частоты их выделения. По данным ряда авторов цифры выделения продуцентов БЛРС от пациентов с вторичными перитонитами достигает 20% [Голуб А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С., 2011].
Причина этого феномена, вероятно, может быть связана с особенностями оказания амбулаторной медицинской помощи, неконтролируемым приемом антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе, появлении в популяции качественно новой категории пациентов, которые в силу особенностей своего основного заболевания вынуждены неоднократно контактировать с учреждениями системы здравоохранения. Как правило, это категория пожилых пациентов (возраст старше 60 лет), которые имеют неоднократные госпитализации, получают частые курсы той или иной агрессивной лекарственной терапии, в том числе и антибактериальной терапии. Имеющийся на настоящий момент опыт изучения случаев выявления проблемных возбудителей при вторичных перитонитах показывает, что именно эта группа больных имеет риск развития инфекции, вызванной антибиотикорезистентными штаммами [Сидоренко C.B., 1999; Murray В.Е., 1990; Wilson S.E., Hopkins J.A., 1995; Rangel-Frausto M.S., 1997; Taylor E.W.,1997; Peritti P., Mazzei T., 1998; Wacha H et al., 1999; Aldridge KE, O Brien M., 2002]. Такая категория пациентов требует
пристального внимания с позиций разработки схем рекомендуемой эмпирической антибактериальной терапии, так как стандартные схемы могут быть уже не эффективны в данных клинических случаях. Спектр же антибиотирезистентности возбудителей вторичных перитонитов у пациентов без отмеченных факторов риска носительства проблемных штаммов микроорганизмов ничем не отличается от описанного ранее [Ефимова И.С., 2007]. Указанные клинико-микробиологические особенности заставляют дифференцировать подходы в стартовой эмпирической антибактериальной терапии вторичных перитонитов в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. На этапе госпитализации требуется качественная оценка анамнестических данных пациента с целью своевременного выявления риска носительства проблемных штаммов микроорганизмов и, следовательно, своевременного назначения адекватной антибактериальной терапии соответствующей тому риску, который имеется у больного. Совершенно иная ситуация в случае развития третичного перитонита, которая целиком отражает проблему лечения нозокомиальных инфекций. Прежде всего, необходимо определиться с понятием третичного перитонита, так как до настоящего времени нет общепринятого его определения. Наибольшее распространение в литературе получило определение, предложенное A.B. Nathens в 1998 году, в котором под «третичным перитонитом предлагается понимать инфекционный воспалительный процесс в брюшной полости, сохраняющийся через 48 часов после выполненной в адекватном заболеванию объеме первичной операции». С эпидемиологических позиций речь идет об инфекционно-воспалительном заболевании, которое по определению своему связано с госпитальной микрофлорой. Последнее подтверждается результатами проведенных микробиологических исследований материалов, полученных от пациентов с клиникой третичного перитонита. Микробный спектр в этом случае значительно отличается от такового у пациентов с вторичными формами перитонита [Nathens A.B., Rotstein O.D., Marshall J.C., 1998].
Характеристика выборки при изучении влияния применения NPWT на антибактериальную терапию
Полученные низкие цифры уровня летальности при онкологических процессах толстой кишки при вторичном перитоните в нашем исследовании связаны, по всей видимости, с особенностью принципов формирования групп сравнения, так как течение заболевания у этой категории больных зачастую осложнялось развитием третичного перитонита, и следовательно эти пациенты были отнесены в другую группу. Таким образом, уровень летальности среди пациентов с раком толстой кишки, осложненным развитием третичного перитонита, составляет 67%. Напротив, чрезмерно высокие цифры уровня летальности при перфоративной язве желудка и 12-перстной кишки, по всей видимости, обусловлены особенностями самих пациентов, характеризующимися наличием клинической картины тяжелого сепсиса, септического шока, что и послужило причиной госпитализации на отделение реанимации Городского центра по лечению тяжелого сепсиса. То есть, пациенты с перфоративной язвой желудка и 12-перстной кишки, госпитализированные на это отделение и попавшие в наше исследование, имели осложнение в виде развившегося тяжелого сепсиса, септического шока. Судить об уровни летальности среди ряда патологий (тазовый парапроктит, метроэндометрит и тд. таблица № 5) не представляется возможным ввиду ограниченного числа наблюдений.
По данным наших наблюдений среди пациентов, течение заболевания которых осложнилось развитием третичного перитонита, не отмечалось превалирования какой-либо конкретной деструктивной патологии внутренних органов – количество пациентов с перфоративной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, деструктивного панкреатита, рака толстой кишки и с острыми язвами тонкой кишки оказалось равное - 20%. Уровень летальности в целом при третичном перитоните в нашем исследовании составил 66%.
Основополагающим методом терапии вторичного и третичного перитонитов является хирургическое лечение. Операции по поводу деструктивного процесса в брюшной полости при вторичном перитоните проводились в 1-2 сутки после госпитализации у 74 пациентов, и у 6 пациентов в более отдаленные сроки (от 6 до 14 дней), в связи с тем фактом, что изначально причиной госпитализации этой группы пациентов являлось терапевтическое заболевание, а острая хирургическая патология развилась уже в период данной госпитализации.
Больным, у которых впоследствии развился третичный перитонит, первичная операция также проводилась в течение первых суток от момента госпитализации, первая релапаротомия проводились "по требованию" у 12 пациентов, "программировано" у 3 пациентов.
Важнейшим этиопатогенетическим направлением лечения перитонита является антибактериальная терапия. Антибактериальные препараты больным назначались либо непосредственно до начала операции, либо сразу после ее завершения. Учитывая тот факт, что основными возбудителями вторичного перитонита наиболее часто являются E.coli (56,8-68,4%), Kl. pneumoniae (15,4-17%), Acinetobacter baumanii (14,8-19,1%), реже Pr. mirabilis, Morganella morganii и Serratia marcesens, а из грамположительных аэробов чаще всего выделяются энтерококки (25,9 -35,8%) и учитывая данные мониторинга чувствительности выделенных микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам пациентам при вторичном перитоните, назначались защищенные аминопенициллины, фторхинолоны, цефалоспорины II-III поколения. Учитывая доказанную высокую частоту присутствия в микробном спектре представителей анаэробной флоры, к проводимой терапии добавлялся метронидазол.
В последующем проводилась коррекция антибактериальной терапии на основании результатов микробиологического исследования отделяемого из брюшной полости. Суммируя полученные в нашем исследовании данные можно охарактеризовать выборку следующим образом: при вторичном перитоните основу исследования составили больные молодого и среднего возраста до 60 лет (56,1%) обоих полов без гендерного дисбаланса. Эта категория больных поступала в клинику преимущественно с деструктивными формами аппендицита (33%), перфоративной язвой желудка и 12-перстной кишки (15%), деструктивным холециститом (16%). Оперативное вмешательство проводилось в 1-2 сутки после госпитализации. Группу больных с третичным перитонитом, в основном, составляли пациенты мужского пола; превалирования какой-либо патологии не отмечалось - количество пациентов с перфоративной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, деструктивного панкреатита, рака толстой кишки и с острыми язвами тонкой кишки оказалось равное.
Согласно полученным данным, среди пациентов мужчин в 1,8 раз больше чем женщин. Преобладают в указанной выборке пациенты в возрастной группе от 61 года до 70 лет. Средний возраст пациентов в основной группе исследования составляет 64,2, в контрольной – 65,1.
Основу исследования эффективности применения внутривенных иммуноглобулинов составили больные в возрасте до 70 лет (89%) обоих полов с гендерным дисбалансом - преобладали пациенты мужского пола -63%. Категория больных, включенных в представленное исследование, поступала в клинику преимущественно с диагнозом – рак толстой кишки, осложненным распадом или формированием толстокишечной непроходимости. Оперативное вмешательство проводилось в 1-2 сутки после госпитализации. Комплексная и антибактериальная терапия в обеих группах проводилась в соответствии со стандартами по лечению тяжелого сепсиса. Таблица 12. Распределение больных по источнику развития перитонита
Методика применения терапии отрицательным давлением
Перевязка: удалены тампоны, отмечается положительная динамика регресса воспалительного процесса в брюшной полости, несмотря на открывшуюся острую язву (0,2 х 0,2см) тонкой кишки (в 5,0см от энтеростомы), тампонами с водорастворимой мазью (левомеколь) прикрыты петли кишок, малый таз и острая язва.
В дальнейшем на фоне продолжающейся инфузионной терапии, антибактериальной, нутритивной и симптоматической, проводилось местное лечение раны с применением мазевых повязок на водорастворимой основе с положительным эффектом.
13.04.14.(57-ые сутки от момента госпитализации) – Операция: Свободная аутодермопластика раны передней брюшной стенки с установкой NPWT– системы (в тонкокишечный свищ установлен дренаж по Керру с губчатой муфтой, поверх кожных трансплантатов и дренажа по Керру уложена NPWT-система): Рисунок 6. Вид раны с наложенным расщепленным кожным лоскутом.
Послеоперационный диагноз: Состояние после открытого ведения брюшной полости. Сформировавшаяся лапаростома. Сформировавшийся тонкокишечный губчатый свищ лапаростомной раны. 02.07.14. – Эпицистостомия. 03.07.14. и 07.07.14. – Ушивание мочевого пузыря Диагноз основной: Инфраренальная аневризма брюшного отдела аорты, осложненная расслоением и разрывом (15.02.14); острая кровопотеря; ОАСНК, окклюзия обеих поверхностных бедренных артерий.
Осложнения: ишемический некроз верхнеампуллярного отдела прямой кишки, сигмовидной, восходящей ободочной кишки (тромбоз нижней брыжеечной артерии), осложненный перфорацией, абсцедированием и прорывов в брюшную полость. Разлитой фибринозно-гнойный перитонит, токсическая фаза (23.02.14). Некротический целлюлофасциомиозит послеоперационной раны и левой подвздошной области (27.02.14). Вялотекущий третичный перитонит (27.02.14). Гангренозный бескаменный холецистит (12.03.14). ДВС синдром, кровотечение из ложа желчного пузыря (12.03.14). Острые язвы тонкой кишки, осложненные перфорацией (12.03.14. и 14.03.14.). Пролежень пояснично-крестцовой области. Абсцесс малого таза и левой подвздошной области. Нагноение раны в области колостомы с частичным её отхождением (14.03.14.). Несостоятельность ушитых острых язв тонкой кишки (18.03.14. и 20.03.14.). Перипротезная инфекция левого подвздошного протеза. Анемия смешанного генеза. Двусторонняя пневмония (19.02.-11.04.14.). Тяжелый сепсис. Некротический цистит с перфорацией мочевого пузыря (03.07.14). Мочепузырный свищ (07.07.14).
При лечении данного пациента мы дважды применяли терапию с использованием вакуум-ассистированных повязок. В первом случае показанием к применению NPWT-терапии явилась постановка диагноза третичного перитонита, предполагаемы и в последующем релапаротомии, где применение данной методики является одним из способов временного закрытия лапаростомы. При динамическом наблюдении за микробным характером отделяемого из брюшной полости и раневой микрофлорой можно отметить, что на момент постановки диагноза третичного перитонита, она носила характер госпитальной, закономерно устойчивой к различным антимикробным средствам, но представители семейства энтеробактерий (протей и клебсиелла), являясь БЛРС-продуцентами, все-таки сохраняли чувствительность к карбапенемам, которые и были назначены в плане эмпирической антибактериальной терапии (дорипенем). Синегнойная палочка в это время уже обладала полиантибиотикорезистентностью, по отношению к карбапенемам обладала умеренной чувствительностью. Повторные посевы, взятые при последующих релапаротомиях и сменах NPWT-системы, не характеризовались существенным приростом в уровне антибиотикорезистетности раневой флоры и отделяемом из брюшной полости. Указанные тенденции возможно связаны и с таким эффектов терапии локальным отрицательным давлением как уменьшение контакта раны с инструментами и воздухом лечебного учреждения, руками медицинского персонала, что снижает риск контаминации раневой поверхности госпитальными штаммами микроорганизмов, снижает риск суперинфекции.
В дальнейшем при открытом ведении лапаростомной раны, характер анализируемой раневой микрофлоры показал закономерный процесс нарастания устойчивости к антибиотикам, вплоть до появления штаммов, сохраняющих чувствительность только к полимиксину В.
Во втором случае методика вакуум-ассистированных повязок – или терапии локальным отрицательным давлением, была применена после купирования инфекционных процессов в ране во время операции аутодермопластики передней брюшной стенки как заключительный этап. В данном случае учитывались не только такие преимущества методики как профилактика вторичного инфицирования и возможность длительного бессменного ведения, но также активное удаление раневого отделяемого, лучшая адаптация лоскута к раневой поверхности (особенно это актуально для ран со сложным рельефом поверхности дна раны), уменьшение размеров раневого дефекта.
Формирование острых язв отмечалось как при применении вакуум-ассистированных повязок, так и без таковых, что на примере лечения данного пациента не позволяет судить о рисках образования кишечных свищей при применении вакуум-терапии и требует дальнейшего изучения. В тоже время появляются данные исследований, в которых применение вакуум-ассистированных повязок осуществлялось при наличии кишечных свищей у пациентов [Banasiewicz T., et al., 2011].
Влияние терапии отрицательным давлением на характер проводимой антибактериальной терапии
Выделения БЛРС-продуцентов (способность синтезировать бета-лактамазы расширенного спектра действия обуславливает неэффективность в отношении таких бактерий всех цефалоспориновых антибиотиков) в нашем исследовании у больных со вторичным перитонитом составляет 15% от общего значения положительных высевов, а у больных с третичным перитонитом - 24%.
Появление при вторичных перитонитах среди энтеробактерий штаммов-продуцентов БЛРС – это мировая неблагоприятная тенденция, частота выявления подобных штаммов различна в разных странах и городах.
По видовым характеристикам спектр БЛРС продуцентов в представленном исследовании достаточно широк, однако традиционно лидирующие позиции занимают Е. coli (50%) и Kl. pneumoniae (21,4%). Уровень выделения Е. coli со способностью к продукции бета-лактомаз расширенного спектра составляет 17,9% (по отношению к общему количеству выделенных Е. coli у больных со вторичным перитонитом), а уровень БЛСР - Kl. pneumoniae составляет 12% (по отношению к общему количеству выделенных Kl. pneumoniae у больных со вторичным перитонитом).
Был проведен анализ возможных анамнестических факторов риска развития БЛРС –ассоциированной инфекции у больных со вторичным перитонитом еще на начальных этапах госпитализации. В качестве факторов риска были рассмотрены пол, возраст, наличие с контакта с системой здравоохранения, наличие онкологического заболевания.
По результатам статистического анализа, было выявлено, что наличие контакта с системой здравоохранения в анамнезе является достоверно значимым фактором риска развития БЛРС-ассоциированной инфекции. Таким образом, пациенты, имеющие контакт с системой здравоохранения, должны уже на начальном этапе выделяться в отдельную группу риска и антибактериальная терапия у этой категории больных должна включать в себя препараты активные в отношении БЛРС-продуцентов (карбапенемы, ингибитор-защищенные цефалоспорины).
Еще одним моментом стало выделение, как при третичном, так и при вторичном перитонитах, штаммов Kl. pneumoniae со способностью к продукции метало-беталактамаз, ферментов разрушающих антибиотики карбапенемного класса (New Delhi metallo-beta-lactamase-1). На практике это проявляется неэффективностью карбапенемных антибиотиков, а с учетом того, что способность к продукции БЛРС и наличие гена NDM-1 у энтеробактерий, как правило, ассоциировано с наличием резистентности к фторхинолонам и аминогликозидам, то указанные штаммы определяются как панрезистентные или устойчивые ко всем имеющимся на данный момент антибактериальным препаратам.
У больных со вторичным перитонитом были выделены 25 штаммов Kl. рneumoniae, среди которых - 7 штаммов Kl. рneumoniae с New Delhi metallo-beta-lactamase-1, среди пациентов с третичным перитонитом - 4 штамма Kl. рneumoniae, среди которых было 2 штамма с NDM-1.
Выделение крайне проблемных по антибиотикорезистентности штаммов возбудителей вторичного и третичного перитонитов потребовало детальное изучение данной категории пациентов.
Отдельно были проанализированы пациенты с Kl. pneumoniae без гена NDM-1 и пациенты, инфицированные Kl. pneumoniae с геном NDM-1.На основании этого признака- факта наличия NDM-1 мутации, было составлено 2 группы, численность которых составила 20 и 9 соответственно. Клинические и лабораторные данные обеих групп были проанализированы ретроспективно. Сравнение значений SIRS, CRP и уровня прокальцитонина у пациентов обеих групп в день забора культур не выявило статистически значимого различия этих показателей (p 0,05). Все выявленные изоляты Klebsiella pneumoniae, имеющие ген NDM-1, демонстрировали схожий фенотип резистентности.
Также были отдельно проанализированы возможные факторы риска развития NDM-1 инфекции. Были проанализированы: индекс Мангейма, APACHE II, пол и возраст, контакт с системой здравоохранения, наличие онкологического заболевания, наличие такого самого частого осложнения, как внутрибольничная пневмония, длительность госпитализации.
Статистически значимым оказалось наличие контакта с системой здравоохранения, каковым, как правило, являлась предшествующая госпитализация, включающая в себя оперативные вмешательства и прием антибактериальных препаратов. Выявлена статистически значимая связь между индексом Мангейма и вероятностью развития проблемных по антибиотикорезистентности инфекций (в данном случае NDM-1).
При анализе уровня смертности были получены следующие результаты: смертность в первой группе составила 33%, во второй 77,7%, что, указывает на то, что факт развития инфекции, вызванной NDM штаммами Kl. pneumoniae, является независимым предиктором неблагоприятного исхода. Статистическая достоверность указанного факта была проверена с помощью логистической регрессии, где зависимым параметром выступал летальный исход (p=0,047).
Проведенное оперативное лечение в полном объеме и в кратчайшие сроки от момента развития перитонита – фундаментальный аспект выздоровления пациента. Однако зачастую возникают ситуации, при которых требуется этапная хирургическая тактика. Выполнение релапаротомий подразумевает под собой не только закрытое ведение брюшной полости, но и применение различных методик временного закрытия лапаростомной раны. Существуют различные методики временного закрытия лапаротомной раны, одной из самых перспективных, как показывает мировой опыт, является NPWT.
В данном исследовании было проведено сравнение эффективности закрытого ведения брюшной полости и открытого с применением в качестве методики временного закрытия брюшной полости перевязочных наборов систем NPWT с точки зрения характера антибактериальной терапии.
Оценка влияния терапии отрицательным давлением на характер проводимой антибактериальной терапии в нашем исследовании проводилась по следующим параметрам: длительность системной антибактериальной терапии, количество применяемых схем АБТ.
Согласно проведенному статистическому анализу, использование хирургической тактики с применением NPWT при терапии третичного перитонита достоверно позволяет существенно снизить частоту смен применяемых комбинаций антибактериальных препаратов (p=0,035).
Положительное влияние применения NPWT на длительность антибактериальной терапии недостоверно (p 0,05), положительных тенденций отмечено не было. Требуется увеличение выборки, повторный анализ данных.
Проведенный анализ эффективности ВВИГ, где n=27, не дало положительных результатов. Применение ВВИГ, согласно нашим статистическим данным, не влияет на исход заболевания (p=0,883), однако позволяет достоверно временно снизить проявления полиорганной недостаточности, оцененной с помощью интегральной шкалы органной дисфункции SOFA (р=0,029). Однако отсутствие унифицированных показаний к назначению терапии, а также малое число выборки, не позволяет сделать окончательных выводов относительно эффективности терапии.
Таким образом, выявление факторов риска развития проблемных по антибиотикорезистентности интраабдоминальных инфекций, и в свою очередь более ранее назначение антибактериальных препаратов, активных в отношении этих возбудителей, позволит существенно улучшить результаты терапии пациентов с вторичным и третичным перитонитом.