Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Дифференциально-диагностические аспекты выявления и лечения больных адренокортикальным раком (обзор литературы)
1.1. Этиопатогенетические особенности АКР, обусловливающие трудности его диагностики и лечения
1.2. Современные возможности клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики в верификации АКР
1.3. Оценка возможностей лечения больных АКР
ГЛАВА 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования
2.1. Общая характеристика больных
2.2. Характеристика методов исследования
2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования
2.2.2. Инструментальные методики оценки больных АКР
2.2.3. Морфологическая диагностика
2.3. Методики оценки отдаленных результатов
2.4. Статистическая обработка данных
ГЛАВА 3. Анализ диагностических возможностей выявления у больных адренокортикального рака
3.1. Особенности клинических проявлений у больных АКР
3.1.1. Клиническая оценка больных манифестной формой АКР
3.1.2. Клинические особенности у больных субклинческой формой АКР
3.1.3. Клинические проявления у больных гормонально-неактивными доброкачественными опухолями надпочеч ников, подозрительных на АКР
3.2. Возможности лабораторной и инструментальной диагностики АКР
3.2.1. Результаты лабораторной диагностики АКР 66-72
3.2.2. Характеристика данных инструментальной диагно- стики АКР
3.2.3. Особенности морфологических изменений надпо-чечников при АКР
ГЛАВА 4. Непосредственные результаты лечения больных адренокортикальным раком
4.1. Непосредственные результаты оперативных вмешательств 100-115
4.2. Непосредственные результаты комбинированного лечения
ГЛАВА 5. Отдаленные результаты лечения больных адренокортикальным раком
5.1. Отдаленные результаты хирургического лечения 118-126
5.2. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных адренокортикальным раком 126-130
5.3. Оценка качества жизни больных 130-136
Заключение 137-154
Выводы 155-156
Практические рекомендации 157-158
Список литературы 159-182
- Современные возможности клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики в верификации АКР
- Инструментальные методики оценки больных АКР
- Клинические особенности у больных субклинческой формой АКР
- Непосредственные результаты комбинированного лечения
Современные возможности клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики в верификации АКР
Согласно данным различных исследователей АКР встречается в популяции с частотой от 0,7 до 2 случаев на 1 миллион человек в год [51, 82, 110, 134, 204]. Необычно высокая заболеваемость наблюдается в Южной Бразилии у детей младше 15 лет и составляет 3,4 – 4,2 случая на 1 миллион детей в год, в то время как во всем мире этот показатель - 0,3 на 1 миллион в данной возрастной группе. Столь высокая заболеваемость связана мутацией в гене TP53 [81, 180, 186]. Заболеваемость АКР в России до настоящего времени не определена, основная причина - отсутствие единого, общепринятого к использованию регистра учета больных новообразованиями надпочечников. По данным некоторых авторов АКР составляет до 10,9% в структуре хирургической патологии надпочечников и встречается в любом возрасте. При этом отмечено, что наблюдается бимодальное распределение пиков заболеваемости АКР: у детей до 15 лет, и у взрослых в возрасте 45-52,9 лет [23, 150, 179]. Женщины заболевают АКР примерно в 1,5 раза чаще, чем мужчины [146, 157, 236]. По данным итальянского регистра АКР средний возраст взрослых составляет 49 лет, а соотношение между мужчинами и женщинами колеблется от 1,5 до 1,99 [80]. Данные немецкого регистра АКР свидетельствуют, что опухоль чаще локализуется в левом надпочечнике, чем в правом (55% и 45%; P = 0.009; n = 603) [89].
Общий прогноз при АКР неблагоприятен, 5-ти летняя выживаемость после оперативного лечения варьирует между 23% и 60% [48, 66, 99, 129, 136]. Время постановки диагноза, стадия опухоли и радикальность операции остаются наиболее ценными прогностическими факторами. Однако, выживаемость широко варьирует при любой стадии опухоли, что отражает гетерогенность АКР. К сожалению, сведения о клинических, гистологических и молекулярных маркерах, позволяющих прогнозировать поведение опухоли недостаточны и противоречивы. Мнения некоторых авторов совпадают в том, что функциональное состояние, возраст и пол не имеют большого значения [157, 209, 222, 224].
Общеизвестно, что АКР часто и быстро рецидивирует, а попытка радикального хирургического удаления опухоли возможна только при локализованных формах заболевания (I-II стадии). Приводятся сведения о том, что только 30 % АКР на момент постановки диагноза локализуются в надпочечнике, а в 40-70% случаях первичной его диагностики определяются отдаленные метастазы [57, 175, 236]. При этом, у 50% больных, которым была выполнена радикальная операция, развиваются отдаленные метастазы или местный рецидив опухоли. Результаты двух мультицентровых европейских исследований последних лет показали, что около 20% больных на момент постановки диагноза находились на IV стадии заболевания [59, 129]. При этом выживаемость больных АКР остается низкой. В исследовании MacFarlane сообщается, что медиана выживаемости у больных АКР без проведения лечения составляет около 3 месяцев [158]. В одном из наиболее репрезентативных исследований последних лет в серии из 253 пациентов АКР показано, что 5-летняя выживаемость при проведении лечения (хирургического у больных локализованными формами и ПХТ у больных с отдаленными метастазами) на I стадии заболевания составила 60%, на II стадии — 58%, на III и IV стадии — 0%. При этом медиана выживаемости больных на IV стадии составила всего 28 недель [129]. Средняя продолжительность общей выживаемости по данным M. Ayala-Ramirez et al. (2013), полученным при исследовании группы состоящей из 330 больных АКР составила 3,21 год а при распределении по I, II, III и IV стадиям заболевания – 24,1, 6,08, 3,47 и 0,89 лет соответственно [55]. При этом, факторами, достоверно связанными с уменьшением длительности выживаемости явились больший возраст, гормон-продуцирующая опухоль и поздняя стадия опухоли [55]. В то же время, по данным S. Кeskin и соавт. (2012), сообщается, что между полом, стадией опухоли и длительностью выживаемости имеется корреляция [136]. По результатам исследований, проведенных этими авторами, средняя продолжительность общей выживаемости у мужчин и женщин составила 58 и 12 месяцев соответственно (p = 0.046). Ряд исследователей отмечают, что стадия опухоли в большинстве исследований является жестким фактором, влияющим на 5-летнюю выживаемость у пациентов с отдаленными метастазами, которая колеблется от 0 до 11,5% [66, 200, 218]. Небольшое количество исследований показало значение гистологических маркеров для прогнозирования неблагоприятного прогноза АКР. Такими маркерами являются: митотический индекс, некроз опухоли, атипичные фигуры митоза, индекс Ki67 и мутация гена TP53 [53, 169, 222]. Повышенная экспрессия матриксной металлопротеиназы 2 и транспортера глюкозы GLUT1 также связана с уменьшением выживаемости [102, 226].
Этиология АКР мало известна, однако, генетические исследования последних лет позволили обнаружить хромосомные изменения, возможно, связанные с развитием опухоли [52, 109, 151, 186]. В некоторых случаях АКР установлена его связь с одним из составляющих генетически обусловленных синдромов [122, 141, 161, 205, 229].
Развитие методов хромосомного анализа в последние годы, позволило выявить у больных АКР следующие хромосомные изменения: потеря гетерози-готности или отсутствие аллелей (LOH) в 11q13 [201, 202]; потеря гетерози-готности аллелей в 17p13 [106, 208, 237], в 11p15 [85, 106, 107, 108, 206] и в 17q22–24 [64]. Исследование изменений концентрации современных молекулярных маркеров у больных АКР свидетельствует о повышении продукции ин-сулиноподобного фактора роста (ИФР-II), эпидермального фактора роста (EGF) и его рецептора (EGFR), рецептора фактора роста фибробластов (FGR1 и FGR2), трансформирующего фактора роста-альфа (TGF-a), трансформирующего фактора роста-бета TGF-b1, сосудисто-эндотелиального фактора роста и его рецептора [60, 69]. Фактором риска АКР является наследственность [183]. Других, общеизвестных факторов риска, повышающих вероятность развития рака коры надпочечников не установлено. Однако, в исследованиях некоторых авторов сообщается, что курение более 20 сигарет в день статистически достоверно увеличивает риск развития АКР [78].
Таким образом, несмотря на появление новых методов исследования, накопленной информации о хромосомных, генетических и молекулярных изменениях у больных АКР, диагностическая ценность полученных данных остается низкой, а широкое внедрение вышеуказанных методов в клиническую практику в настоящее время трудно реализуемо ввиду их высокой стоимости и недоступности для проведения в большинстве лечебных учреждений.
Инструментальные методики оценки больных АКР
Позитронно-эмиссионную томографию одномоментно со спиральной компьютерной томографией выполняли на ПЭТ/СКТ сканере «Biograph» фирмы Simens (Germany), объединяющем позитронно-эмиссионный томограф So-matom Emotion Duo и спиральный компьютерный томограф Ecat Exact HR. В качестве радиофармпрепарата мы применяли 2-дезоксиглюкозу, «меченную» радиоактивным изотопом 18-фтордезоксиглюкозы (18-ФДГ) [45].
Диагностические и лечебные внутрисосудистые вмешательства выполнены в рентгеноперационной ЛОКБ и РНЦРХТ, оснащенной установкой «Integris V 3000» фирмы Philips (Holland) совместно с док. мед. наук В.К. Рыжковым. Все процедуры выполняли под местной анестезией (с участием анестезиолога и постоянным мониторированием основных показателей гемодинамики) с использованием чрескожной катетеризации катетерами размером 5,0–6,0 F. В качестве рентгенконтрастных веществ использовались Urografin 76%, Hypaque 76, Omnipaque 300 и 350. Для эмболизации артериальных надпочечниковых ветвей АКР перед хирургическим вмешательством с целью снижения объема кровопотери использовали коллагеновую гемостатическую губку, нарезанную 1x1x2 мм [115].
Пункционную трепанационную биопсию опухоли надпочечника (ПТБ) под контролем УЗИ выполняли в случаях, когда неинвазивные методы исследования оказывались неинформативными, либо требовалась морфологическая верификация у больных с нерезектабельной опухолью для определения дальнейшей тактики лечения [198]. Предварительно проводили исследование, выявляющее опухоль, при этом выбирали уровень сканирования с максимально выраженными проявлениями опухоли и в позиции, наиболее удобной для проведения трепан-биопсии. Для выполнения исследования использовали аппарат Sonoline Omnia фирмы Simens (Germany) с пункционной насадкой на линейный датчик 3,5 мГц и специальный биопсийный инструмент (в виде пистолета) для автоматического забора ткани опухоли для гистологического исследования фирмы MDTECH (USA). Автоматический биопсийный инструмент обеспечивал надежный забор ткани трепанационной иглой под ультразвуковым навигационным контролем [198].
Всем больным АКР до и во время операции, а также после хирургического лечения проводили оценку состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Для определения степени выраженности сердечно-легочной недостаточности, возможности ее коррекции фармакологическими препаратами в плане подготовки и выбора варианта оперативного вмешательства наряду с общеклиническими исследованиями (АД, ЧСС) проводился ряд дополнительных: электрокардиография, интегральная реография тела, суточное монитори-рование АД, холтеровское мониторирование, ЭХО-кардиография, а также ин-траоперационный мониторинг.
АД измерялось по методу Н.С. Короткова. Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование проводили по общепринятой методике в покое и после стандартной физической нагрузки [185].
Показатели центрального кровообращения оценивали с помощью интегральной реографии тела (ИРГТ) реоанализатором «Диамант» (Россия) по методу М.И. Тищенко [225]. При проведении ИРГТ оценивали минутный объем кровообращения (МОК), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), коэффициент резерва (КР), снижение которых рассматривалось как признак недостаточности кровообращения.
Суточное изучение АД и холтеровское мониторирование проводилось с использованием диагностических компьютерных систем: GEMS IT CardioSoft V4.2 (Italy) и Holter ECG Report (England). При проведении суточного монито-рирования АД оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели АД, сохранность циркадности ритмов, вариабельность систолического и диастолического давления, степень его ночного снижения. Эти показатели отражали адекватность проводимой гипотензивной терапии перед операцией.
Функция внешнего дыхания (ФВД) оценивалась при проведении спирографии на основании изучения жизненной емкости легких, объема форсированного выдоха. Характер реакции сердечно-сосудистой и дыхательной систем (по данным АД, ЧСС, ЭКГ, ИРГТ, ФВД) на стандартную физическую нагрузку (10 сгибаний туловища из положения лежа в постели) позволял судить о функциональных резервах организма больного.
Интраоперационный мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной систем осуществляли датчиком с использованием аппарата «Piccoplus» (Germany), обеспечивающего непрерывную регистрацию сердечного выброса, АД, ЧСС, минутного и ударного объемов кровообращения, общего периферического сопротивления и других показателей гемодинамического профиля. Таким способом обеспечивалась постоянная оценка волемии, преднагрузки на сердце, сократительной способности миокарда.
Такой подход в оценке состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем у больных АКР обеспечивал своевременную диагностику и достаточно надежную профилактику развития осложнений у пациентов на всех этапах лечения.
Клинические особенности у больных субклинческой формой АКР
Анализ результатов собственного лечения больных АКР и «горький» опыт ведения больных после первичного лечения в других, непрофильных стационарах свидетельствует о том, что все больные при наличии малейших признаков АКР должны проходить лечение в специализированных клиниках, где накоплен опыт хирургического лечения таких пациентов и есть установленное взаимодействие с патоморфологами, онкологами, химиотерапевтами, эндокринологами.
Непосредственные результаты оперативных вмешательств Предоперационная подготовка, проводимая у больных АКР, предусматривала коррекцию белкового, углеводного и водно-электролитного обменов; коррекцию сердечно-сосудистых нарушений и расстройств дыхательной системы; а также лечение сопутствующих заболеваний. Во время предоперационной подготовки учитывали исходные изменения в гомеостазе, связанные с опухолевым процессом, возрастные изменения. При сердечной недостаточности с целью ее коррекции назначали сердечные гликозиды, диуретики (преимущественно калийсберегающие), нитраты, неотон, рибоксин, панангин. При коррекции водно-электролитных нарушений особое внимание обращали на нормализацию калиевого обмена. У эмоционально лабильных пациентов для создания психического покоя и нормализации сна использовали транквилизаторы и снотворные препараты. В зависимости от степени выраженности гипер-тензии, частоты гипертонических кризов и тахикардии назначали альфа-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен, празозин). При выраженной тахикардии дополнительно использовали бета-адреноблокаторы (анаприлин и др.), а при стойкой гипертензии сочетание альфа- и бета-адреноблокаторов (лабе-толол), блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, нитрендипин) и блокаторы ангиотензин превращающего фермента (каптоприл, эналаприл). Комбинация гипотензивных средств, их дозировка подбирались индивидуально, с учетом степени АГ, возраста и индивидуальных особенностей [197, 210]. Важным считали профилактику тромбоэмболических осложнений. Назначали низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, клексан). Больным с повышенным риском развития тромботических осложнений (варикозное расширение вен, тромбофлебит, ожирение) в день операции проводили бинтование нижних конечностей эластическими бинтами.
С целью профилактики инфекционных осложнений за 30 минут до начала операции вводили антибиотик цефалоспоринового ряда (III поколение). Если время операции составляло более 3 часов введение антибиотика повторяли и продолжали антибактериальную терапию в послеоперационном периоде.
Особое значение при выполнении АЭ у пациентов, подозрительных на АКР, придавали выбору рационального оперативного доступа, обеспечивающего: 1) полное удаление АКР «en-block» с оставшейся частью надпочечника, окружающей жировой тканью и регионарными для надпочечника лимфатическими узлами; 2) проведение всех манипуляций без повреждения капсулы опухоли; 3) возможность выполнения комбинированных органных резекций при выявлении инвазии опухоли в прилегающие органы.
Оперативные вмешательства выполнены 85 из 96 обследованных больных АКР (табл.2.5). В виду генерализации опухолевого процесса и наличии отдаленных метастазов 11 (11,5%) больным хирургическое лечение не проводили. У них выполнена трепан-биопсия опухоли для морфологической верификации диагноза АКР, проведено химиотерапевтическое и симптоматическое лечение. Радикальные оперативные вмешательства с удалением первичного очага выполнены нами у 62 (73%) больных АКР, циторедуктивные вмешательства у 19 (22,3%) и диагностические вмешательства – у 4 (4,7%) (табл.4.1):
Удаление надпочечника в месте с паранефральнойклетчаткой регионарными лимфатическими узлами 3 16 30 /7 Адреналэктомия и нефрэктомия - - 12 /11 Удаление правогонадпочечника и тромба изнижней полой вены - - 1 /1 Диагностическое вмешательство - - радикальные оперативные вмешательства – R0 края резекции, отсутствие гиперпродукции кортизола после операции. циторедуктивные вмешательства – R1 края резекции и/или гиперпродукция кортизола после операции.
Наиболее частым вариантом оперативного вмешательства у больных АКР было удаление пораженного опухолью надпочечника вместе с паранефральной клетчаткой и регионарными для НП лимфатическими узлами – у 56 больных АКР, у 2 больных выполнено удаление правого НП и тромба из нижней полой вены, у 23 больных – АЭ и нефрэктомия, у 4 больных выполнено диагностическое вмешательство.
Среди открытых вмешательств предпочтение отдавали торакофреното-мическим (56,5%) и лапаротомическим (13,0%) доступам, обеспечивающих возможность соблюдения основных онкологических принципов оперативного вмешательства, указанных выше. Люмботомия использовалась у больных 1-ой группы на начальных этапах внедрения внебрюшинного достпа в клиническую практику. Однако, неудобства этого доступа, его травматичность и большое число осложнений во время операции, невозможность соблюдения онкологиче 103 ских принципов при выполнении АЭ (выполнении адекватной лимфодиссек-ции) по поводу АКР, привело в настоящее время к отказу от использования люмботомий у данной категории больных.
Нами установлено, что, несмотря на кажущуюся травматичность тора-кофренотомии, именно при этом доступе обеспечиваются оптимальные условия для удаления АКР более 6 см в диаметре. Данный доступ обеспечивает соблюдение онкологических принципов, удаление опухоли единым блоком с клетчаткой верхнего паранефрия и региональными лимфатическими узлами. При необходимости расширения доступа ТФТ может быть дополнена лапаро-томией (торакофренолапаротомия). Также применение открытого доступа для удаления АКР целесообразно при выраженных гемодинамических нарушениях, особенно наличии осложнений артериальной гипертензии в анамнезе (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, офтальмопа-тия обоих глаз). Модифицированный нами вариант адреналэктомии по поводу АКР путем торакофренотомии в X межреберье заключается в следующем: больного укладывали в положение лежа на боку, противоположном стороне вмешательства, с разгибанием туловища в поясничной области при помощи валика или путем опускания головного и ножного концов операционного стола (рис.4.1,4.2). Хирург и «второй» ассистент становились с контрлатеральной стороны, «первый» ассистент – напротив хирурга.
Непосредственные результаты комбинированного лечения
После введения контрастного препарата на 1 минуте плотность опухолевой ткани у этих больных увеличилась в среднем до 54,3±6,5 (от 0 до 60) ед. Hu (p 0,05). При этом у 2 больных 3 группы с изначально низкой денситометрической плотностью (менее 10 ед. Hu) на 1 минуте после внутривенного введения контрастного вещества отмечено ее увеличение более чем на 20 ед. Hu. Абсолютным признаком местнораспространенного роста АКР по данным СКТ считали наличие инвазии опухоли НП в прилежащие органы и сосуды. Чувствительность СКТ в топической диагностике АКР составила 97,1%. Следует отметить, что обнаружение опухоли НП, подозрительной на АКР требует выполнения не только СКТ органов живота, но и груди, головного мозга для выявления или исключения отдаленных метастазов.
Магнитно-резонансная томография проведена 35 больным АКР и приме нялась в тех случаях, когда требовалось уточнение топографо-анатомического взаимоотношения опухоли с почкой, ее сосудами, нижней полой веной и пече нью. При анализе МРТ снимков удается вывить местное распространение опу холи и ее прорастание в прилежащие органы и ткани. Выполнение МРТ на до операционном этапе в ряде случаев позволило отказаться от ненужных опера тивных вмешательств, когда опухоль прорастала полую вену, врастала в пе чень. Чувствительность методики в выявлении АКР составила 100%. В сложных дифференциально-диагностических случаях, при наличии небольшой опухоли надпочечников по каким-либо признакам подозрительной на АКР и необходимости дальнейшего уточнения природы опухоли, а так же верификации ее метастазов выполняли позитронную эмиссионную томографию с внутривенным введением меченной 18-фтордезоксиглюкозы (ФДГ) с одновременной спиральной компьютерной томографией (ПЭТ/СКТ). С целью оценки эффективности ПЭТ/СКТ в диагностике АКР метод изучен у 10 пациентов. Диагноз АКР подтвержден у 9 больных результатами гистологического исследования удаленной опухоли. Ложноположительный результат получен у 1 па 143 циента, у которого выявлена адренокортикальная аденома (клиническое наблюдение №5). Чувствительность ПЭТ/СКТ в выявлении АКР составила 90%.
Полученные нами данные свидетельствуют о высокой чувствительности и специфичности неинвазивных методов топической лучевой диагностики в выявлении АКР и его метастазов. Ценность результатов полученных при использовании методов топической диагностики повышается, если учитывается клиническое течение заболевания и данные лабораторных исследований.
Инвазивные медоты инструментальной диагностики включали проведение ангиографических исследований и пункционной трепан-биопсии опухоли. Ан-гиографические методики для выявления АКР использовались у 4 пациентов: у 2-х до появления современных неинвазивных методов исследования, представленных выше. В третьем случае проводили дифференциальную диагностику между опухолью правой почки и надпочечника, а так же выполняли эмболиза-цию нижней надпочечниковой артерии в предоперационном периоде, при наличии большой опухоли правого надпочечника, врастающей в правую почку. В четвертом наблюдении выполняли нижнюю каваграфию для уточнения взаимоотношения опухоли правого надпочечника с нижней полой веной. Применением ангиографических исследований у больных АКР целесообразно в тех случаях, когда после применения неинвазивных лучевых методов топической диагностики нельзя точно определить органное происхождение опухоли, а так же для выявления прорастания опухолью нижней полой вены и определения в ней опухолевых тромбов. К тому же, при наличии большой опухоли НП с целью уменьшения интраоперационной кровопотери в качестве предоперационного этапа во время выполнения аортографии рационально выполнение эмбо-лизации надпочечниковых артерий с целью уменьшения ее кровоснабжения.
Пункционная трепанационная биопсия опухоли выполнена у 13 больных АКР (на IV стадии), а так же 2 пациентам с подозрением на АКР, у которых выявлены метастазы рака легкого и меланомы кожи. Полученные результаты пункционной трепан-биопсии надпочечников под ультразвуковым навигацион 144 ным контролем позволяют верифицировать гистологический тип опухоли и определить ее пролиферативную активность, что дает возможность выбрать наиболее оптимальный вариант консервативного лечения данной категории больных.
Таким образом, многообразие доступных неинвазивных и инвазивных методов лучевой топической диагностики улучшило точность дооперационной верификации АКР, что позволяет провести адекватную предоперационную подготовку и определить рациональный вариант лечения больного.
При макроскопической оценке АКР был представлен одним узлом или конгломератом узлов, который полностью или частично был инкапсулирован, мягкой консистенции, дольчатой структуры. На разрезе АКР был розовато-желтой, коричневой, иногда пестрой окраски и состоял из множественных узлов (различной формы и величины), разделенных белесоватыми прослойками. В узлах зачастую определяли участки некрозов, кровоизлияния. Опухоли, особенно крупных размеров, имели истонченную капсулу, целостность которой часто была нарушена. Средний размер удаленных опухолей составил 7,8±2,5 см. Стоит отметить, что при сопоставлении размера АКР выявляемом при СКТ и УЗИ с истинным размером удаленной опухоли выявлено, что значения размеров АКР определяемые при помощи СКТ ближе к истинным размерам АКР (p 0,05).
Гистологическому исследованию с изготовлением серии микропрепаратов были подвергнуты все удаленные опухоли надпочечников и материал, полученный при трепан-биопсии опухолей.
До 2000 года при гистологическом исследовании все АКР разделяли на 2 морфологические формы: а) с различимой дифференцировкой (малигнизиро-ванные аденомы или аденомы с морфологическими признаками злокачественного роста); б) раки низкодифференцированного анапластического строения. С 2000 года при морфологической оценке опухолей руководствовались системой предложенной L.M. Weis и соавт. (1989), которая включает 9 диагностических признаков: высокий ядерный показатель, высокая митотическая активность, атипические фигуры митоза, эозинофилия цитоплазмы опухолевых клеток, диффузная архитектоника опухоли, некрозы, инвазия вен, инвазия синусоидов, инвазия капсулы. У всех больных АКР наблюдали количество критериев Weiss более трех.
