Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 Актуальные вопросы критической ишемии нижних конечностей 14
1.1.1 Распространенность патологии 14
1.1.2 Прогноз и исход заболевания 16
1.2. Современные классификации хронической ишемии нижних конечностей 17
1.2.1 Используемые классификации хронической ишемии нижних конечностей 17
1.2.2 Преимущества современной системной классификации WIfI 20
1.3. Результаты реваскуляризации пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей 22
1.4. Понятие «неоперабельные» пациенты с декомпенсированной ишемией нижних конечностей 23
1.5 Методы консервативного лечения пациентов с декомпенсированной хронической ишемией нижних конечностей 24
1.5.1 Стандартная консервативная терапия при хронической ишемии нижних конечностей 24
1.5.2 Фармакотерапия при декомпенсированной ишемии нижних конечностей 25
1.5.3 Местное лечение трофических нарушений у пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей 26
1.5.4 Адекватная разгрузка нижней конечности 28
1.6 Место терапевтического ангиогенеза в лечении хронической ишемии нижних конечностей 28
1.6.1 Применение стволовых клеток 30
1.6.2 Использование генно-инженерных технологий 31
1.6.3 Исследования, посвященные изучению гентерапевтической конструкции VEGF165 32
Глава II. Характеристика клинического материала и методов обследования 34
2.1 Характеристика клинического материала 34
2.2 Измерение площади трофических дефектов 39
2.3 Ультразвуковые методы исследования 40
2.4 Ангиография артерий нижних конечностей 43
2.5 Методика статистической обработки материала 43
Глава III. Результаты консервативного лечения «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей 46
3.1 Результаты стандартной консервативной терапии и лечения с использованием препаратов группы ПГЕ1 у «неоперабельных» больных на протяжении 6 месяцев 46
3.2 Сравнение результатов стандартной консервативной терапии и лечения с использованием препаратов группы ПГЕ1 у «неоперабельных» больных в течение одного года наблюдения 51
3.3. Резюме 56
Глава IV. Эффективность генной терапии в комплексном лечении «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей .. 57
4.1 Особенности лечения больных методом генной терапии 57
4.2 Новый способ введения генного препарата при окклюзии дистального артериального русла 58
4.3 Результаты комплексного лечения с включением генной терапии в течение одного года наблюдения 60
4.4 Резюме 64
Глава V. Сравнение результатов стандартной консервативной терапии и комплексного лечения с включением генной терапии «неоперабельных» пациентов с декомпенсированной ишемией нижних конечностей 66
5.1. Эффективность стандартной консервативной терапии и комплексного лечения с включением генной терапии 66
5.2 Эффективность стандартной консервативной терапии с использованием препаратов группы ПГЕ1 и комплексного лечения с включением генной терапии 72
5.3. Резюме 78
Заключение 79
Выводы 85
Практические рекомендации 86
Список сокращений 87
Список литературы 88
Приложение 103
- Используемые классификации хронической ишемии нижних конечностей
- Результаты стандартной консервативной терапии и лечения с использованием препаратов группы ПГЕ1 у «неоперабельных» больных на протяжении 6 месяцев
- Результаты комплексного лечения с включением генной терапии в течение одного года наблюдения
- Эффективность стандартной консервативной терапии с использованием препаратов группы ПГЕ1 и комплексного лечения с включением генной терапии
Используемые классификации хронической ишемии нижних конечностей
Разделение больных по стадиям заболевания помогает в выборе оптимальной лечебной тактики. Для этого применяются различные клинические классификации. Трофические изменения при КИНК чрезвычайно разнообразны: от небольшой трофической язвы или некроза на пальце до глубокого некроза стопы с флегмоной. На основании многочисленных исследований вытекает вывод о том, что пациенты с IV степенью хронической ишемии по Фонтейну-А.В. Покровскому достаточно разнородны. Они должны быть детально проанализированы и распределены на подгруппы, т.к. имеют различный риск ампутации.
Первое формальное определение «критическая ишемия нижних конечностей» предложено Bell P. et al. в 1982 году. Термин «критическая ишемия конечностей» рекомендуется использовать для всех пациентов без сахарного диабета с хронической ишемической болью в покое с давлением на уровне лодыжек менее 50 мм.рт.ст., или язвами, или гангреной с давлением на уровне лодыжек менее 70 мм.рт.ст. Авторы подчеркнули, что пациенты страдающие сахарным диабетом (СД) имеют разнообразную клиническую картину невропатии, ишемии и сепсиса, еще более затрудняют определение, и желательно, чтобы эти пациенты были исключены или должны были определены в отдельную группу [49]. В «Национальных рекомендациях по лечению больных с ЗАНК» (2013), приводится следующая формулировка «критической ишемии конечности» - это «...синдром декомпенсации хронической артериальной недостаточности конечности вследствие ЗАНК, основными клиническими признаками которого являются боль в покое, не купируемая наркотическими анальгетиками и/или наличие язвенно-некротического процесса стопы, как правило, на фоне показателей:
ЛАД 50-70 мм.рт.ст. (или ЛПИ меньше 0,4);
пальцевого АД 30-50 мм.рт.ст.
транскутанного напряжения кислорода 30-50 мм.рт.ст [30, 126].
Однако, термин КИНК частично теряет свою актуальность в связи с тремя основными причинами. Во-первых, значение «критический» означает: для того, чтобы избежать потери конечности, лечение должно проводиться неотложно, в срочном порядке, в то время как некоторые пациенты могут сохранить свои ноги без ампутации в течение длительного периода времени, даже при отсутствии реваскуляризации [40, 60, 64]. Во-вторых, постоянно растет преобладание диабета над атеросклерозом при КИНК, что присутствует 50-70% наблюдений [30, 70]. Этот фактор тоже говорит об отсутствии срочности в лечебных мероприятиях. В-третьих, риск ампутации, зависит не только от тяжести ишемии, но также от размеров и глубины раны и распространенности инфекции. [43, 44, 59, 66, 103, 107]. Поэтому, в современных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества сосудистых хирургов (2017), используется другая терминология: угрожающая хроническая ишемия нижних конечностей (Chronic limb threatening ischaemia) вместо КИНК (critical limb ischemia) [95].
Для улучшения лечения этой группы пациентов, необходимо понять, какие факторы непосредственно влияют на неблагоприятный исход в виде высокой ампутации. Все ли пациенты с КИНК нуждаются в реваскуляризации? Если проводить реваскуляризацию, то какая вероятность того, что пациенты в дальнейшем могут избежать ампутации?
Классификации Фонтейна-А.В. Покровского и Rutherford R., основаны на субъективном восприятии пациента (боли при ходьбе или ночные боли) и не позволяют адекватно представить размеры и глубину язвы, дать характеристику тяжести инфекции [91, 106]. Различные недостатки есть и в классификациях TASC II (2007) [96], системе Bollinger (2007) [53] и морфологической классификации Graziani (2007) [77]. В классификациях UT (1998) [44] и PEDIS (2004) [114] акценты делаются на перфузию, степень и размер язвы, глубину и потерю ткани, инфекцию и субъективные ощущения больного. Но они не разделяют больных с гангреной и язвой. Но наличие гангрены значительно увеличивает риск ампутации по сравнению с наличием язвы. Классификация Wagner (1981) [128] выделяет и язву и гангрену, но не дифференцирует их по тяжести инфекции и степени ишемии. Клиническая классификация Общества инфекционных заболеваний Америки (IDSA) (2012) [87] была разработана для оценки тяжести инфекции. При ее использовании была подтверждена корреляция степени инфекции и риска ампутации, но она не учитывает размер, глубину язвы и состояние перфузии. Ни одна из представленных классификаций не является достаточно всеобъемлющей, чтобы обеспечить точную стратификацию пациента с детализацией обширности и глубины некротического поражения, определения наличия или отсутствия инфекции тканей, их тяжести, степени ишемии тканей. Их рутинное применение не может ответить на вопросы о степени риска ампутации и целесообразности выполнения реваскуляризации.
Поэтому, необходима новая классификация, которая может детально распределить больных КИНК на подгруппы по основным параметрам, которые увеличивают риски ампутации.
Результаты стандартной консервативной терапии и лечения с использованием препаратов группы ПГЕ1 у «неоперабельных» больных на протяжении 6 месяцев
В течение первых 6 месяцев наблюдения и лечения, получены следующие результаты, которые представлены в таблице 5.
По нашим данным, после 6 месяцев наблюдения, результаты консервативного лечения больных с КИНК с трофическими нарушениями с применением ПГЕ1 и без использования простаноидов, по частоте ампутации, общей смертности и заживлению трофических язв не имеют достоверных отличий (p=0,16; p=1,0; p=0,08 соответственно).
До настоящего времени отсутствуют публикации о сравнительных результатах выживаемости без ампутации у пациентов с КИНК при использовании ПГЕ1. Нами получен значительно лучший результат по этому показателю у группы больных с ПГЕ1, чем при СКТ (55% против 74%, p=0,03) в сроки наблюдения до 6 месяцев.
Ниже представлены результаты лечения пациентов обеих групп после их распределения по системной классификации WIfI. Сравнение результатов лечения по комбинациям WIfI представлены в таблицах 6,7,8,9.
При применении системной классификации WIfI, мы получили следующие значения: при комбинации WIfI 130, результаты применения ПГЕ1, значительно лучше по частоте ампутации (0% против 29%, p=0,02) и по выживаемости без ампутации (96% против 64%, p=0,02). Полученные данные у остальных комбинаций WIfI в обеих группах не показали достоверных отличий.
При использовании Лог-рангового критерия, получено достоверное отличие между подгруппами по частоте ампутации (p=0,006) (см. рисунок 5), по выживаемости без ампутации (p=0,01) (см. рисунок 6) только при комбинации WIfI 130.
Не отмечено достоверных различий между двумя подгруппами при Лог-ранговом анализе у комбинации WIfI 130 по общей смертности (p=0,29) (см. рисунок 7) и по заживлению трофических язв (p=0,16) (см. рисунок 8). В остальных подгруппах WIfI не отмечено достоверных различий при Лог-ранговом анализе по всем конечным точкам. Консервативная терапия при комбинации 231 уже на сроке 6 месяцев демонстрирует неблагоприятный прогноз. Не отмечено достоверных различий между двумя группами по критерию Фишера и при Лог-ранговом анализе с использованием классификации WIfI по общей смертности (p=1,0).
Консервативная терапия при комбинации 231 уже на сроке 6 месяцев демонстрирует неблагоприятный прогноз. Не отмечено достоверных различий между двумя группами по критерию Фишера и при Лог-ранговом анализе с использованием классификации WIfI по общей смертности (p=1,0).
Результаты комплексного лечения с включением генной терапии в течение одного года наблюдения
В течение одного года лечения и наблюдения получены следующие результаты:
1. Частота ампутации в третьей группе – 28% (n=12).
2. Выживаемость без ампутации – 63% (n=27).
3. Общая смертность – 12% (n=5).
4. Заживление трофических нарушений - 51% (n=22).
Результаты лечения по комбинациям WIfI представлены в таблицах 19,20,21,22.
График кривых сохранности нижних конечностей по комбинациям WIfI показал увеличение количества ампутации при более тяжелых комбинациях по системе WIfI (log-rank, p=0,01, рисунок 14). Аналогичная зависимость получена при рассмотрении выживаемости без ампутации от комбинации WIfI (log-rank, p=0,01, рисунок 15) и заживлению трофических язв (log-rank, p=0,001, рисунок 16). График кривых общей смертности демонстрирует недостоверное увеличение количества смертей при более тяжелых комбинациях по системе WIfI (log-rank, p=0,67, рисунок 17).
Анализируя полученные данные, можно сделать вывод о том, что включение в комплексное консервативное лечение препарата на основе плазмиды с геном VEGF165 позволяет достоверно снизить количество ампутаций, увеличить выживаемость без ампутации и заживление трофического дефекта, но только у больных подгруппы 130 по комбинациям WIfI.
В приложении 2 представлены клинические примеры по заживлению трофических дефектов у больных при различных комбинациях WIfI.
Эффективность стандартной консервативной терапии с использованием препаратов группы ПГЕ1 и комплексного лечения с включением генной терапии
В этих двух сравниваемых группах исходно применялась одинаковая схема консервативной терапии – на фоне стандартной консервативной терапии использовались препараты группы ПГЕ1, но в группе 2, у 55% пациентов (n=32) потребовались дополнительные госпитализации для повторного проведения лечения ПГЕ1. В группе 3 таких больных было только 14% (n=6) (p=0,001). В течение одного года наблюдения и лечения получены следующие результаты, которые представлены в таблице 11.
При использовании Лог-рангового критерия, получено достоверное отличие между подгруппами по частоте ампутации (p=0,027) (см. таблица 36 и рисунок 22), по выживаемости без ампутации (p=0,024) (см. таблица 37 и рисунок 23) и по заживлению трофических язв (p=0,001) (см. таблица 38 и рисунок 24) только при комбинации WIfI 130. Не получено достоверных различий между двумя группами при Лог-ранговом анализе у комбинации WIfI 130 по общей смертности (p=0,5) (см. таблица 39 и рисунок 25). В остальных подгруппах не отмечено достоверных различий между двумя группами при Лог-ранговом анализе по всем конечным точкам.
Полученные результаты показывают, что использование генной терапии в комплексном консервативном лечении увеличивает выживаемость без ампутации (63% против 38%, р=0,01) и заживление трофических язв (51% против 17%, р=0,001) по сравнению с СКТ у пациентов с КИНК при сроке наблюдения в один год. Отмечено влияние генной терапии на заживление трофических язв (51% против 31%, р=0,04) по сравнению с применением СКТ совместно с ПГЕ1 у данной группы больных.
При комбинации WIfI 130, использование препарата на основе плазмиды с геном VEGF165 позволяет уменьшить частоту ампутации, увеличивает выживаемость без ампутации и заживление трофических язв у пациентов при том же сроке наблюдения. Не отмечено достоверного влияния генной терапии на общую смертность в течение одного года наблюдения при всех комбинациях WIfI. Между подгруппами пациентов с другими анализируемыми комбинациями WIfI не выявлено достоверных отличий по всем конечным точкам исследования.
Консервативная терапия при комбинации 230, 231 демонстрирует неблагоприятный прогноз. Для увеличения эффективности лечения и снижения риска высокой ампутации, терапию пациентов с КИНК следует начинать на более ранних сроках заболевания, при небольших трофических нарушениях, а еще лучше при их отсутствии.