Введение к работе
Актуальность проблемы. Антгельминп,чки, производные бензи-шдазола и метилового эфира карбаминовой кислоты, продолжают іанимать.одно из ведущих мест в арсенале данных терапевтичес-сих. средств. Причиной этому является широкий спектр антгельмин-гного действия, высокая активность при сравнительно малых до-іах, низкая общая токсичность и т.д.
Широкие возможности по модификации химического строения 5ензимидазолов делают реальным поиск новых антгельминтиков іанного химического ряда. Естественно, что каждое новое проиэ-зодное следует всесторонне оценивать с позиция уже достигнутого в данном направлении. В частности, фенбендазол, обладая зисокой антгельминтной активностью, не проявляет эмбриотропньк :воЙств, что выгодно отличает его от других антгельминтиков -5ензимидазолов. Модификация его молекулы - возможный путь получения высокоэффективных антгельминтиков без побочных эффектов.
В ВИГИСе был синтезирован аналог фенбендазола - ортофен, проявивший нематодоцидную активность и не обладающий эмбрио-гоксическим и тератогенным действием. Наши усилия были направлены по пути повышения нематодоцидной активности введением в его молекулу, для усиления биодоступности, различных заместителей. Кроме того, попытались найти высокоэффективные неыа-годоциды среди бензимидазолов - полимеров, что представляет зобой оригинальный способ получения новых антгельминтиков. Эптимальный подбор состава лекарственных композиций может резко изменить биологические свойства активного начала, исходя из этого в обоих вышеуказанных случаях тестировали лекарственные iopwu.
Цель и задачи'исследований. Цель настоящих исследований - поиск нематодоцидов в ряду бензимидазолов. Конкретно в задачи исследований входило:
испытание на антгельыинтное и эмбриотропное действие аналогов фенбендазола: ортофена, ортофена "О", орто-фена "А" и фталифена;
выявление антгельминтной эффективности бенэимидазолов-полимеров (препаратов СО-72 и ."''-'Л') и лекарственной формы последнего;
изучение общетоксических свойств препаратів СО-72 и
и СО-77 и оценка их влияния на эмбриональное развитие крыс; - сравнительное изучение фармакокинетики препарата СО-77 при его введении перорально и в составе лекарственной
формы.
Научная новизна. Целый ряд новых производных бензимида-зола одновременно оценен на антгельминтное и эмбриотропное действие, для дальнейшего изучения выделен препарат СО-77 и его лекарственная форма. Проведен анализ между химическим строением тестированных соединений и их биологической активностью: антгельыичтным и эмбриотропным действием.
Разработан метод анализа препарата СО-77 в биопробах на основе тонкослойной и жидкостной хроматографии высокого давления.
Установлены особенности фармакокинетики препарата СО-77 при введении перорально и в составе лекарственной формы.
Практическая ценность работы. Выявлено высокое антгельминтное действие препарата СО-77 при его введении перорально и в составе лекарственной формы. Малые дозы, отсутствие эмбриотроп-ной активности, низкая токсичность дают основание охарактеризовать его как весьма перспективное соединение и рекомендовать его для дальнейших испытаний.
Разработанные методические рекомендации по определению микроколичеств препарата СО-77 могут быть внедрены в практику санитарно-гигиенического контроля за остатками препарата в продуктах животного происхождения.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях Ученого Совета ВИГИС (1990, 1991, Г992 гг.), Всесоюзной научной конференции "Фармакологические и токсикологические аспекты применения лекарственных веществ в животноводстве" (1991 г) - М., 1992.
Основные положения выносимые на защиту: . Поиск нематодоцидной активности среди аналогов фенбен-дазола.
-
Выявление нематодоцидов в ряду бензимидазолов-полимеров.
-
Изучение выявленных новых соединений класса бензими-дазолов на эмбриональное развитие крыс.
-
Определение параметров острой токсичности соединения CQ-77 при энтеральном и парентеральном введениях.
-
Изучение фарыакокинетики препарата Си-77 при введении перорально и в составе лекарственной формы.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 научные статьи.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на /^'^машинописных страницах и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов, практических предложений. Работа иллюстрирована 33 таблицами, 3 графиками, 2 рисунками. Список литературы содержит 163 источника, из них 49 отечественных и 114 иностранных. Приложение на iO страницах.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. В литературном обзоре изложены сведения о терапевтической эффективности Фенбі. ідазола, который по данным многих авторов, вг^скоэ^ективен при большинстве нематодоэов легких и желудоч-ио-иі-таечного тракта мелкого и крупного рогатого скота, а танке успешно применяется против нематодоэов лошадей, свиней, собі\г' и птиц.' Имеются также сведения об эффективности фенбен-дааога при некоторых цестодозах и трематодозах жвачных животник, . также сведения об эмбриотропном действии соединений химического класса бенэимидаэола.