Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время в целях рационализации и оптимизации применения лекарственных препаратов в медицине и ветеринарии использупт различные носители, з том чисте и лшгосомы. Липосомн имеют целый ряд преимуществ, а именно: возможность включения препаратов из самых различных химических классов, резкое снижение их дозы; опи способствз ют уменьшению частоты аллергических и иммуно-логических реакций (если не включен антиген), имеют внутриклеточную направленность, т.е. высокую блодостуяность, обладают малой токсичностью. Возможности и области примеяе-ния липосом постоянно расширяются вследствие большого разнообразия их состава, размеров и иных структурных варамет-ров, что, в свою очередь, определяет широкую вариабельность их взаимодействия с клеткаш, биодостугность.
Универсальность описанных свойств в принципе делает их пригодными для лечения и профилактики многих заболеваний, в том числе и гелы.шятозов.
В современной доступной нам литературе сведения об использовании антгельмпнтиков в липосомах практически отсутствуют. Подобные ,т.е исследования в паразитологии вообще довольно редки, причем, основное внимание сконцентрировано на лечении таких заболеваний, как малярия и лейшмани-
03 (CD.Black et al., 1977; O.H.Alving , E .A.Steek, 1973).
Вследствие этого нам представлялось интересным тесле- . довать возможность применения липосом с аптгелькинтикамз против различных гельминтозов животных.
Цель и задачи работы. Цель настоящей работы - установление взаимосвязи между строением, составом, бисдос-тупяоетью липосом с антгельминтзками и их -"ерапевтической эффективностью.
Конкретно в задачи исследований входило:
приготовление опытных образцов липосом с включением фенбендазола, оксфендазола, бифена, препарата СО-24, ацемидофена различней структуры и фесфолипидного состава;
электронная микроскопия полученных образцов липо-
сом с антгельмиЕТИками, а также их морфологическая идентификация в печени крыс через различные интервалы времени после введения;
разработка методики определения микроколичеств оксфекдазола и его метаболитов в органах и тканях животного происхождения;
изучение особенностей фаршкокинетики и метаболизма оксфекдазола в липосомах различной структуры и состава при парентеральном введении: внутримышечном и внутрибрю-шинном (в/м, в/б) по сравнении с традиционным способом введения препарата через рот у крыс;
выявление биодоступности липосом с антгельшштиха-ки - бекзимидазолами - путем их оценки на антиштотичвс-кое действие у крыс;
оценка приготовленных образцов липосом на адтгель-минтнузо эффективность при фасциолззз, нгашостронгилэзе, ахшококкозе лабораторных животных <пшш, крысы, морские свинки, кролики);
віявление антгельминтной эффективности образцов липосом, показавших в опытах на лабораторных животных наиболее высокую антгелшинтную активность, на овцах, спонтанно инвазированных фасциолами, дикроцелиями, строн-гилятами пищеварительного тракта.
Научная новизна. Впервые приготовлены липосомы с антгельминтиками: фенбендазолом, оксфендазолом, мебенда-золом, бифеном, препаратом СО-24, ЕЖ, ацемидофеном; получены их электронные микрофотографии; проведена морфологическая идентификация липосом с вышеуказанная* ант-гелъминтиками в печени крыс; на основе жидкостной хроматографии высокого давления разработана оригинальная методика определения микроколичеств оксфендазсла и его основных метаболитов в органах и тканях животного происхождения; изучены особенности фармакокинетики и метаболизма оксфендазола при его включении в липосокч; установлена антгельминтная эффективность липосомных форм изучаемых анггельминтиков при фасциолезе, ншшостронгилезе, эхино-кокхозе лабораторных яиьотннх, а также фасциолезе, дикро-
целиозе, строягилятозах яелудочно-кншечпого тракта овец.
Совокупный анализ всех полученных данных позволяя установить взаимосвязь между строением и составом лппо-сом, их биодоступкостью и антгельминтной активностью включенных препаратов.
Практическая ценность работа. Разработаны методические рекомендации по определении дзпсроколичеств оксфенда-зола и его осговных метаболитов s биопробах, которые могут быть в» цренк в практику санитарно-гигиенического контроля за остатками препарага в продуктах питания животного происхождения.
На основе выявленной корреляции между составом, структурой лшіосом, их бподостугошстью и антгельминтной эффективностью были сформулированы рекомендації для рационального подхода к конструированию липосом с актгель-минтиками.
Апробация работы. Материалы диссертации были доложены и одобрены на отчетных научных конференциях сотрудников Всесоюзного ордена трудового Красного Знамени научно-исследовательского института гельминтологии км. К.И.Скрябина (Москва, 1989, 1990, 1991), а также на научной конференции "Эколого-биологлческие и фаунистлческие аспекты гельминтозов" (Ереван, 1991).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи.
Основные положения, выносимые иаЛащиту.
-
Исследование ультраструктуры нативных образцов липосом различного состава и способа приготовления.
-
Изучение биодоступности липосом посредством электронномикроскопических, фарлакокпнетических исследований, а также по специфическому антиг.гатотическо?^ действию включенных в липосомы бензимидазолкарбачатов.
-
Оценка приготовленных образцов липосом га ант-тельминтную эффективность при различных гельминто-аах лабораторных животных и овец.
-
Выявление взаимосвязи между структурой и фосфо— липидным составом липосом, особенностями фармакокинети-ки, специфическим антимитотичесним действием включенных
антгельминтиков-бензякидазолкарбаматов и их антгельминтной активностью.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена яа ASrtстраницах м&яинмтсного текста. Содержит -// таблиц и 30 рисукксв, состоит из введгшя, обзора литературы, собственных исследований с выводами, обсуждения, общих выводов і: практических предложений. Список литературы включает l8V источников, из них 40 отечественных и ЩО зарубежных авторов.