Содержание к диссертации
Введение
1 Современное состояние проблемы 12
1.1 Медико-демографические особенности рака желудка 12
1.1.1 Современные медико-демографические показатели, контингенты и факторы риска 12
1.1.2 Проблемы оптимизации клинико-морфологической и прогностической оценки рака желудка 20
1.1.3 Групповая (по P. Lauren) и современная международная (по ВОЗ) гистологические классификации рака желудка 24
1.2 Инновационные подходы к комплексной диагностике рака желудка 31
1.2.1 Матриксные металлопротеиназы в морфологической диагностике рака желудка 31
1.2.2 Особенности и перспективы изучения метаболизма фермента циклооксигеназы 37
2 Материалы и методы 46
2.1 Материалы 46
2.2 Методы 53
2.2.1 Макроскопическое исследование 53
2.2.2 Микроскопическое исследование 55
2.2.3 Морфометрическое исследование 56
2.2.4 Прогностическое исследование 59
3 Комплексный анализ рака желудка на популяционном уровне 62
3.1 Клинико-морфологическая характеристика 62
3.2 Гистологическая характеристика 66
3.3 Прогностическая характеристика популяционного материала 73
4 Комплексный анализ рака желудка на госпитальном уровне 84
4.1 Клинико-морфологическая и прогностическая характеристика 84
4.2 Гистологическая характеристика 98
5 Клинико-морфологические и иммуногистохимические особенности гистологических классификационных форм рака желудка 105
5.1 Кишечный рак желудка 105
5.1.1. Клинико-морфологические особенности кишечной формы рака желудка 105
5.1.2. Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов кишечной формы рака желудка 118
5.1.3 Иммуногистохимические особенности кишечной формы рака желудка 136
5.2 Диффузный рак желудка 157
5.2.1 Клинико-морфологические особенности диффузной формы рака желудка 157
5.2.2 Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов диффузной формы рака желудка 168
5.2.3 Иммуногистохимические особенности диффузной формы рака желудка 182
5.3 Неклассифицируемый рак желудка 198
5.3.1 Клинико-морфологические особенности неклассифицируемого рака желудка 198
5.3.2 Гистологические особенности паренхиматозного и стромального компонентов неклассифицируемого рака желудка 209
5.3.3 Иммуногистохимические особенности неклассифицируемого (смешанного) рака желудка 225
6 Сравнительная клинико-морфологическая гистологическая, иммуногистохимическая характеристика кишечной, диффузной, смешанной форм рака желудка 239
6.1 Сравнительная клинико-морфологическая характеристика 239
6.2 Сравнительная гистологическая, гистохимическая, иммуногистохимическая характеристика 253
7 Обсуждение результатов собственных исследований 270
7.1 Клинико-морфологические особенности популяционных наблюдений рака желудка 273
7.2 Клинико-морфологические особенности госпитальных наблюдений рака желудка 281
7.3 Комплексное гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое исследование классификационных форм рака желудка 295
Выводы 309
Практические рекомендации 315
Список сокращений 319
Список литературы 320
- Современные медико-демографические показатели, контингенты и факторы риска
- Клинико-морфологическая характеристика
- Клинико-морфологические особенности кишечной формы рака желудка
- Клинико-морфологические особенности диффузной формы рака желудка
Введение к работе
Актуальность исследования. Рак желудка (РЖ) характеризуется многофакторной природой возникновения, течения и исхода, стабильно высокой (второй по частоте) заболеваемостью, низкой (до 30%) 5-летней выживаемостью, крайне неблагоприятным прогнозом (Crew et al., 2006, Lochhead et al., 2008; Sant et al., 2009). Наметившаяся положительная динамика заболеваемости и смертности при РЖ неотчетлива, не распространяется на эндемические регионы и большинство стран Европы, Азии, Центральной и Южной Америки и относится лишь к прогностически благоприятным формам опухоли (Wu et al., 2007; Zhou et al., 2007; et al., 2008; et al., 2009). Неудовлетворительные отечественные медико-демографические показатели по РЖ двукратно превышают общемировые: второе-третье место - по заболеваемости, первое-второе - по смертности (14,4%-у мужчин, 11,5 %-у женщин) (Мерабишвили, 2007). Северо-Западный федеральный округ (СЗФО), включая Санкт-Петербург, отличают наивысшие (второй/11,2%-четвертый/7,4%) и стабильные уровни онкологической заболеваемости: в 2007-2009 гг. у мужчин-40,0, 36,8 и 36,7; у женщин-30,4, 30,1 и 29,0 (Мерабишвили, 2010; Старинский и др., 2010). Спорны или имеют начальный (по Cervantes et al., 2007, «младенческий») уровень представления об этиологии, патогенезе, прогнозе РЖ (Данилова и др., 2009; Freedman et al., 2007). Недостаточно изучены современные клинико-морфологические (гендерные, возрастные, топографические, макро-, микроскопические, морфофункциональные, молекулярно-генетические) особенности опухоли (Калиновский и др., 2008; Mills et al., 2007; Nagel et al., 2007; Selser, 2007; , 2009; Yang et al., 2009). Представления о преимущественно «мужских» группах риска (37, 3 при числе женщин-18, 3 на 100000) не соответствуют стремительному росту РЖ у молодых женщин ( et al., 2009; et al., 2009). Это подтверждается сходной половой структурой РЖ в 2009 г. по Санкт-Петербургу: 755 (50,64%) мужчин и 736 (49,36%) женщин из 1491 (8,1%) заболевших (Мерабишвили, Щербук, 2010 г.). Положение об «омоложении», высокой биологической агрессии опухоли и целесообразности профилактической лапароскопической гастрэктомии (Hackenson et al., 2010) не поддерживается редкостью (4%-9%) «семейного» РЖ у лиц моложе 35 лет (Medina-Franco et al., 2007; et al., 2009).
Низкая возможность излечения как диссеминированных, так и местно-регионарных и локализованных форм РЖ (соответственно 0%-21%-56%) доказывает прогностическую значимость не только критериев «р-TNM», но и биологических параметров опухолевого роста (Давыдов, 2008; Пальцев и др., 2009; Barbierei et al., 2007; 2007; Kato еt al., 2007; Peter et al., 2007; et al., 2008; Mantovani et al., 2008). Это соответствует «биологической модели» карциногенеза (Correa, 2004) на фоне хронических воспалительных, атрофических, метапластических, диспластических изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ), доказательная предраковая сущность которых остается нераскрытой (Аруин, 1999; Мозговой и др., 2009; Chandrasoma et al., 2007; Nadrone et al., 2007). Послеоперационная прогностическая и клинико-морфологическая оценка вариабельного по гистологическому строению РЖ основана на субъективных, как правило, множественных и описательных признаках и является предметом дискуссий. Их основное направление определяет постулат о «прогностической безнадежности» гистологической классификации (ГК) РЖ (по Stout-AFIP, 1953). Между тем, еще в 40-х гг. ХХ столетия выдвигается положение о предпочтительности группового классификационного подхода с выделением базовых гистологических форм (ГФ) опухоли (Hamperl, 1956; Ackerman et al., 1962; Rosen et al., 1993). В соответствии с этим классификационное выделение ГФ РЖ основывают на особенностях: гистогенеза, макро/микроскопической характеристики; направлениях и уровнях тканевой/клеточной дифференцировки; морфофункциональной активности; внутри- и внеорганного распространения; тканевой реакции (Краевский, 1979; Lauren, 1965; Nakamura et al.,1968; , 1971; Mulligan, 1972; Ming, 1977; Kato et al.,1981; Grundmann et al., 1982; Japanese Research Society for Gastric Cancer, 1985; , 1989; Goseki et al., 1992; Martin et al., 1994; Carneiro et al., 1995; Demirkan et al., 2002). Из вышеперечисленного система ВОЗ (2000) включает только ГК РЖ, по P. Lauren (Lauren, 1965), распределяющую фенотипически гетерогенный РЖ на две, клинико-морфологические и прогностически значимые ГФ: кишечную (КРЖ), диффузную (ДРЖ), а также значительную (до 14%) «неклассифицируемую» группу РЖ (НКРЖ). Существенными проблемами действующей ГК ВОЗ остаются: спорность трактовки РЖ как «железистой» опухоли при частоте диффузных, солидных форм роста; множественность и разнонаправленность принципов кодирования; субъективность оценки вариантного пролиферата; отсутствие взаимосвязи с типовыми ГФ и p-TNM-критериями; сохранение группы НКРЖ с неясной диагностической, рубрикационной, предсказательной сущностью, что предопределяет описательно-формальную госпитальную и популяционную оценку РЖ (Данилова и др., 2008) Проблемы госпитального стандарта современного морфологического исследования РЖ снижают качество и значение комплексного гистологического исследования хирургического материала, что определяет актуальность, цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: комплексное сравнительное исследование современных медико-демографических особенностей и критериев комплексной диагностической, клинико-морфологической (гистологической, гистохимической, иммуногистохимической), прогностической госпитальной и популяционной оценки РЖ.
Задачи исследования: 1. Популяционный анализ эпидемиологических клинико-морфологических, прогностических особенностей и принципов госпитальной оценки РЖ у жителей Санкт-Петербурга (1994-2006 гг.).
2. Госпитальный клинико-морфологический и прогностический анализ РЖ (формы; показатели внутри-, внеорганного распространения-р-TNM; клиническая стадия) за период 1991-2006 гг.
3. Комплексная сравнительная клинико-морфологическая (топографическая, макроскопическая, гистологическая, морфофункциональная, гистохимическая) и прогностическая характеристика паренхиматозно-стромальных взаимоотношений при основных (кишечной, диффузной) ГФ РЖ (ВОЗ-P.Lauren, 2000).
4. Сравнительное клинико-морфологическое и прогностическое изучение неклассифицируемой формы РЖ (ВОЗ, 2000) с выявлением комплекса гистологических, иммуногистохимических (ИГХ), прогностических критериев сходства и различия с типовыми классификационными формами.
5. Сравнительное ИГХ изучение пролиферативных (Ki67, PCNA), апоптотических (bcl-2), ферментативных (матриксные металлопротеиназы-ММР-2, ММР-9; циклооксигеназа-СОХ-2), ангиогенных (VEGF, CD31) особенностей основных ГФ РЖ.
6. Комплексное клинико-морфологическое изучение ранних опухолевых изменений СОЖ.
7. Разработка дифференциально-диагностического классификационного, клинико-морфологического и предсказательного алгоритма выделения основных ГФ РЖ.
Научная новизна исследования. Впервые проведено многоуровневое (популяционное, госпитальное) и многоплановое (клинико-морфологическое, ИГХ, прогностическое) исследование РЖ. Научно обоснованы современные медико-демографические клинико-морфологические и прогностические особенности РЖ: возрастно-половая, с установлением контингентов риска, и морфологическая структура; показатели выживаемости; методологические основы госпитальной морфологической и учетно-статистической верификации. Впервые обоснована клинико-морфологическая и прогностическая рациональность выделения из категории НКРЖ (ГК ВОЗ, 2000) смешанной (сочетанной) ГФ РЖ (СРЖ). Получены новые научные данные о гисто- и морфогенетических, клинико-морфологических, гистохимических и ИГХ (PCK-,Ki67-,PCNA-,bcl-2-,CD31-,VEGF-обусловленных) особенностях паренхиматозного, стромального компонентов РЖ и их взаимоотношениях. Впервые в выделенных ГФ РЖ изучен метаболизм ферментов циклооксигеназы (СОХ)-2, матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) и обоснованы морфогенетические механизмы формирования внеклеточного опухолевого матрикса. Впервые исследованы топографические, качественные и количественные особенности стромально-клеточных реакций (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD56, CD68) при выделенных ГФ РЖ на разных этапах внутриорганного роста. Получены принципиально новые научные данные о комплексе биомолекулярных (Ki67,PCNA,bcl-2,CD31,VEGF,ММР-2, ММР-9, СОХ-2-опосредованных) показателей параопухолевой СОЖ.
Практическая значимость исследования
Данными об эпидемиологических особенностях РЖ обоснована необходимость разработки федеральных скрининг-программ. Внесением конкретных и новых предложений усовершенствована комплексная диагностическая клинико-морфологическая и прогностическая оценка РЖ на дооперационном (фиброгастроскопия), интраоперационном (биопсия) и послеоперационном (хирургический материал) госпитальных этапах. Впервые применены и усовершенствованы критерии диагностики раннего (без узлообразования) РЖ (Murakami, 1979). Подтверждена эффективность выявления основных и вариантных форм РЖ при широкой вырезке онкологического хирургического материала. Усовершенствован способ фиксации операционного материала (рационализаторское предложение «Модификация метода изготовления гистологических препаратов» № 1826 от 23.10.2009 г.; заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации» № 2009130547/17 от 10.08. 2009 г.; в соавторстве). Разработаны критерии направленного морфологического исследования опухоли и фона с учетом групповых особенностей внутриорганного распространения РЖ. Обоснована возможность интраоперационной оценки микроскопических (горизонтальных, вертикальных) границ опухоли с коррекцией объема резекции при ИГХ исследовании экспрессии СОХ-2. Конкретизированы направления интраоперационной ревизии регионарного и отдаленного лимфатического русла с учетом особенностей лимфогенного распространения КРЖ, ДРЖ, СРЖ. Установленными клинико-морфологическими и прогностическими особенностями дополнительно выделенной смешанной формы ГФ РЖ обоснована рациональность ее включения в ГК ВОЗ (2000). Представленными показателями выживаемости при КРЖ, ДРЖ, СРЖ оптимизирована диагностическая, клинико-морфологическая и предсказательная значимость гистологического исследования РЖ. Обоснована рациональность включения гистологической формы опухолевого роста в комплексную систему госпитальной оценки РЖ. Разработаны и рекомендованы к использованию в клинической морфологии рабочие «Алгоритмы диагностической, клинико-морфологической, прогностической верификационной оценки основных ГФ РЖ (табл. 8, 9, 10).
Положения, выносимые на защиту:
1. Современная популяционная структура опухолей желудка характеризуется рядом существенных клинико-морфологических особенностей, требующих сравнительного комплексного изучения на госпитальном материале.
2. Классификационные критерии действующей системы ВОЗ (2000) снижают эффективность популяционной и госпитальной лечебно-диагностической, учетно-статистической, прогностической оценки РЖ.
3. Современная классификационная оценка с выделением кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ) и неклассифицируемой (НКРЖ) форм РЖ требует дополнительного выделения из НКРЖ смешанной формы опухолевого роста.
4. Рекомендацию выделения и включения в ГК ВОЗ-P.Lauren смешанного РЖ (СРЖ) определяет:
- значительное число опухолей с различным топографическим и качественно-количественным сочетанием структур КРЖ и ДРЖ;
- особенности внутри- и внеорганного опухолевого роста;
- наиболее неблагоприятный прогноз.
5. РЖ на разных этапах распространения, независимо от формы роста, характеризует сочетание широкой (в пределах нозологической формы и отдельного наблюдения) морфологической вариабельности и топографического, количественно-качественного и морфогенетического постоянства паренхиматозно-стромальных взаимоотношений.
6. Морфологическая предоперационная, интраоперационная и послеоперационная диагностика ранних опухолевых изменений СОЖ (в том числе в краях резекции) оптимизируется рядом биомолекулярных (пролиферативных/Ki67+, PCNA+, апоптотических/bcl-2+,коллагенолитических/MМР-2+,ММР-9+, ангиогенных/CD31+, VEGF+, провоспалительных/COX-2+) паренхиматозно-стромальных показателей.
7. Биологические и прогностические групповые (в выделенных ГФ) особенности РЖ определяют рациональность включения микроскопических показателей в рабочий стандарт исследования опухоли, наряду с системой «р-TNM», не учитывающей ее морфологический профиль.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы широко используются в учебном и лечебно-диагностическом процессе ряда федеральных ВУЗов и стационаров: г.Санкт-Петербурга (патологоанатомическое, хирургическое отделения больницы им. императора Петра Великого; кафедры патологической анатомии, хирургических болезней №1 СПбГМА; лаборатория морфологических исследований Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России); г.Уфы (патологоанатомическое отделение республиканской больницы, кафедры патологической анатомии и общей хирургии Башкирского медуниверситета); г.Смоленска (областной институт патологии, кафедра патологической анатомии медицинской академии); г. Челябинска (областное патологоанатомическое бюро, кафедра патологической анатомии с секционным курсом медицинской академии); г.Миасса (патологоанатомическое отделение городской больницы); г.Саранска, Республика Мордовия (кафедра патологии с курсом патологической физиологии Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева); г.Витебска, Республика Беларусь (областное патологоанатомическое бюро, кафедры патологической анатомии и онкологии медицинской академии).
Результаты диссертационной работы отражены в 2 главах «Атласа патологии опухолей человека» (учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей, 2005); 9 учебно-методических пособиях по патологической анатомии (общий, частный курс), секционно-биопсийному курсу и «Микроскопической технике» для студентов и врачей-патологоанатомов (1995; 1996; 2005; 2008).
Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: в СПбГМА им. И.И. Мечникова (1997;2003;2005-2008), 10-й и 17-й Российских гастроэнтерологических неделях (2004;2011); заседаниях Санкт-Петербургского научно-медицинского общества патологоанатомов (2008;2009); юбилейном заседании кафедры биологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (2009); на научных конференциях, съездах: Всероссийских конференциях с международным участием СПбМАПО (2005;2007;2009-2011); Всероссийских научно-практических конференциях ВМА им. С.М. Кирова (2007;2009); Всероссийской научно-практической конференции онкологов «Аналитические информационные системы онкологической службы России» (СПб,2008); Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (Челябинск,2008; Миасс,2008); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием (Красноярск,2008); III-ем Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара,2009); Российско-Белорусской конференции «Роль коммуникативных систем в развитии опухолевых процессов» при поддержке РФФИ (проект № 09-04-99708) (Смоленск,2009); Дальневосточной научно-практической конференции (Владивосток, 2011); на международных научных конференциях и конгрессах SSMI (Iasi, Romania,2008;), AIMSC (Arkhangelsk,2008), ICMS (Sofia, Bulgaria, 2008), ERS (Berlin,2008), 15th ISCOMS (Groningen, the Netherlands,2008).
Публикации по материалам исследования. По теме диссертации опубликованы 52 научные работы, в том числе в журналах, рецензируемых ВАК-14 (их них 1-принята к публикации). Изданы методические рекомендации для врачей-патологоанатомов по «Микроскопической технике» (1995). Подана заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации», регистрационный № 2009130547/17 от 10.08. 2009 г.
Личный вклад автора. Автором осуществлялись все этапы работы: определение объема, характера материала, методов исследований; сбор, анализ, статистическая обработка полученных данных. Лично автором выполнено до 95% работы по анализу базы популяционных и госпитальных данных - 14636 наблюдений (Раковый регистр СПб; прозектура больницы им. императора П. Великого; кафедра патологической анатомии СПбГМА им. И.И. Мечникова); вырезке и гистологическому исследованию 750 госпитальных операционных наблюдений; анализу ИГХ результатов. Личное участие в публикационной работе по теме диссертации - 95%.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 365 страницах машинописного текста, состоит из введения, характеристики современного состояния проблемы, описания материалов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (398 источников, из них 78 - отечественных, 320 - зарубежных). Иллюстративный материал представлен 82 таблицами, 171 рисунками и фотографиями.
Современные медико-демографические показатели, контингенты и факторы риска
Актуальность проблемы рака желудка (РЖ) определяется глобальной распространенностью и стабильно высокой заболеваемостью (четвертой по частоте) и смертностью (второй по частоте) [30, 110, 239, 308]. Приоритет РЖ в современной структуре онкологической заболеваемости и смертности несколько снижается, что определяется рядом важнейших медико-демографических показателей. В то же время неотчетливая положительная динамика не касается большинства стран Европы, Азии, Центральной и Южной Америки [300]. Так, в США снижение заболеваемости с 6,8 до 3,8 (на 100 тысяч населения) имеет «мозаичный» характер и относится лишь к РЖ определенной локализации и определенным, прогностически благоприятным высокодифференцированным формам опухоли [97].
Относительное и неустойчивое снижение заболеваемости связывают не только с изменением образа жизни, характера питания, но и «вытеснением» РЖ другими онконозологическими формами - раком молочной железы и бронха [32, 170]. Согласно популяционным аналитическим данным, в общей мировой онкологической структуре заболеваемости и смертности РЖ сохраняет стабильное второе - четвертое место при низкой (до 30%) 5-летней выживаемости и неблагоприятном прогнозе [71, 156].
Отечественные медико-демографические показатели РЖ подтверждают общемировые тенденции, однако роль, значение и характер важнейших половых, возрастных, этнических факторов риска развития РЖ остаются неясными. В Российской Федерации конца XX столетия заболеваемость РЖ составляла второе - третье место: у мужчин - после рака легких, у женщин -после рака молочной железы и кожи [20]. В федеральной структуре смертности последних лет на долю РЖ приходятся две первые позиции, что двукратно превышает европейские показатели и составляет 14,4% для мужчин, 11,5 % - для женщин [29]. Отечественные показатели последнего десятилетия свидетельствуют об отчетливом повышении заболеваемости молодых женщин и частоте низкодифференцированных форм РЖ с неудовлетворительным послеоперационным прогнозом [31, 32]. Тенденцию роста прогностически неблагоприятных форм РЖ у европейских женщин подтверждает и 28-летнее исследование C.U. Ihemelandu et al. [350].
Северо-Западный федеральный округ РФ и Санкт-Петербург устойчиво характеризуются одними из наиболее высоких уровней онкологической заболеваемости: в 2006 г. - второе место (11,2%) по заболеваемости РЖ у мужчин, четвертое (7,4%) - у женщин [30]. Отсутствие отчетливой положительной динамики подтверждается стабильно высокими показателями частоты РЖ: у мужчин в 2007 г. - 40,0, в 2008 г. - 36,8, в 2009 г. - 36,7; у женщин- соответственно 30,4, 30,1 и 29,0 [32, 47]. Важно подчеркнуть, что даже локализованные формы РЖ отличает низкая (менее 56%) возможность излечения, прогрессивно снижающаяся при местно-регионарном (21%) и диссеминированном (0%) опухолевом росте [14].
Современный этап изучения РЖ характеризуется неопределенными, нередко противоречивыми представлениями о контингентах риска, связанными со значительными межгосударственными и региональными (географическими, геополитическими, социально-экономическими, культурными, религиозно-этническими) различиями [293]. Это положение снижает возможность объективной сравнительной оценки важнейших клинико-морфологических (возрастных, половых, морфологических, прогностических) параметров опухоли и усложняет популяционный учет РЖ. Значительная вариабельность топографических, макроскопических, гистологических, морфофункциональных, молекулярно-генетических, прогностических показателей РЖ подтверждает полиэтиологическую многофакторную природу возникновения, течения и исхода заболевания [193]. Современная эпидемиологическая особенность РЖ - сохранение эндемических восточноазиатских, южноамериканских регионов с десятикратным превышением общепопуляционных показателей заболеваемости [64, 71]. Наряду с тем, подтверждено значение не только географических, но и этнических факторов риска развития РЖ, в частности, стойкой мутации супрессора опухолевого роста — гена р53 — у жителей азиатского региона [183, 288]. По данным 37-ми Популяционных раковых регистров США, региональные и генетические клеточно-молекулярные различия определяют клинико-морфологические особенности опухоли. В частности, РЖ кардиальной локализации преобладает у «белого» населения, но крайне редок у американцев испанского происхождения [212, 231].
Доказанные этнические факторы развития РЖ не исключают тендерных этиологических предпосылок опухолевого роста [109]. Согласно классическим представлениям, основную группу риска по РЖ составляют мужчины, что подтверждает стабильное двукратное превышение заболеваемости: 37,3 (на 100000) в сравнении с 18,3 -у женщин [71, 98, 135]. Однако, данные В.М. Мерабишвили и Ю.А. Щербука (2009 г.) свидетельствуют об однородной половой структуре РЖ: 755 (50,64%) мужчин, 736 (49,36%) женщин, соотношение по полу - 1,03; всего - 1491 (8,1%), что составляет 4 место среди всех онкологических заболеваний в Санкт-Петербурге [32].
Отсутствует ясность в представлениях о важнейших клинико-морфологических возрастных и прогностических аспектах РЖ. Наряду с сообщениями о повышении удельного веса РЖ молодых, приводятся данные масштабного, 15-летнего мониторинга о низкой (до 9%) частоте, но высокой биологической агрессии процесса у пациентов моложе 35 лет. К устойчивым клинико-морфологическим и прогностическим особенностям РЖ молодых относят: преобладание низкодифференцированных форм опухоли; обширный (за пределами анатомических границ желудка) инвазивный рост на момент исследования; частоту регионарной и отдаленной генерализации. В целом, для контингента больных молодого и среднего возраста характерна низкая потенциальная курабельность и высокая послеоперационная смертность [321].
Спорность представлений о современных половых и возрастных контингентах риска дополняется множественными, неоднозначными и даже взаимоисключающими взглядами на биологическое значение факторов развития РЖ. С учетом многоплановой функциональной активности желудка особенности развития, течения и прогноз РЖ связывают с многочисленными сочетанными как эндогенными, так и экзогенными факторами риска. Исследованиями A. Raj et al. [299], С. Jansson et al. [276], P. Jakszyn et al. [221], K. Shikata [317] доказана значимость пищевого фактора, как-то: низкого потребления овощей и фруктов; повышенного потребления соли, нитратов и нитритов; использования генетически модифицированных продуктов; воздействия химикатов, токсичных испарений, пыли, промышленных веществ [61, 135, 234, 259]. Провоцирующими факторами развития РЖ считают: гиподинамию и ожирение; хронические стрессорные состояния [315]; алкоголь и табакокурение [173, 344], что, в частности, объясняет традиционно высокую заболеваемость РЖ в регионах Юго-Восточной Азии и Южной Америки [62].
Согласно воспалительной («инфламмогенетической») концепции карциногенеза [197, 198], полиэтиологические факторы вызывают и поддерживают хроническое воспаление слизистой оболочки желудка (СОЖ), что инициирует синтез провоспалительных агентов, в том числе цитокина IL-1Ь и фермента циклооксигеназы (СОХ)-2. Торпидная воспалительная реакция обусловливает: нестабильность генома, выработку тканевого фермента СОХ-2, катализирующего синтез биоактивных проопухолевых простаноидов [66, 103]. Правомочность СОХ-2-зависимого механизма опухолевой трансформации СОЖ косвенно подтверждена данными М. Lindblad et al. (2005 г.) о редком развитии РЖ у лиц, длительно принимающих неселективные ингибиторы циклооксигеназы, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПП) [238].
Масштабным анкетированным опросом 520000 лиц в возрасте 35-70 лет из 40 стран Европы установлена обратная зависимость риска развития РЖ и социо-экономического статуса населения: образа жизни, характера трудовой деятельности, типа диеты, наличия вредных привычек и др. [324].
Клинико-морфологическая характеристика
Исследованием базы данных Популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга (ПРР СПб) за период 1994-2006 гг. проанализированы важнейшие эпидемиологические и клинико-морфологические показатели РЖ. Изучено 13162 наблюдений злокачественных новообразований (ЗНО) желудка, в том числе 13095 (99,5%) - первичных, 67 (0,5%) -метастатических (рис. 3.1).
В структуре первичных ЗНО абсолютно преобладает РЖ - 13058 (99,2%) наблюдений, опухоли неэпителиального гистогенеза составляют лишь 37 (0,28%) наблюдений.
Несмотря на незначительное снижение абсолютной численности?, контингентов больных с РЖ в 2008-2009 гг. в сравнении с 1990 г. (соответственно 4977, 4841 и 5173), отмечается повышение относительного показателя, рассчитываемого на 100000 населения: 108,6, 105,4 и 103,4.
Половая структура общей популяционной выборки РЖ не имеет достоверных различий: 7095 (54,4%) мужчин, 5955 (45,6%) женщин; соотношение по полу — 1,19. С учетом полученных результатов динамика аналогичных показателей проанализирована в хронологическом порядке (табл. 3.1).
Установлено, что тенденция относительно равномерного поражения лиц обоего пола носит устойчивый характер и сочетается с последовательным снижением числа первично выявленных наблюдений РЖ: в 1990 г. - 2529, в 2009 г. - только 1491. Вариабельность соотношения по полу не только незначительна (критерий %2, р 0,05), но и характеризуется некоторым преобладанием женщин: в 1990 г. - 0,97, в 2008 г. - 0,99.
Возрастная популяционная структура РЖ (рис. 3.2) прямо коррелирует с частотой опухолевого роста: наименьшей - у лиц моложе 44 лет (697/5,3%); прогрессивно возрастающей - в интервале 45-59 лет (3056/23,4%); максимальной - у пациентов старше 60 лет (9297/71,2%) (критерий %2, р 0,01).
Половая общепопуляционная структура РЖ (рис. 3.3) имеет четкую взаимосвязь с определенным возрастным периодом. В то время как старшие (свыше 60 лет) возрастные группы имели более пропорциональный половой состав - 4808 (52%) мужчин, 4489 (48%) женщин, соотношение - 1,07, группы моложе 59 лет отличались преобладанием мужчин - 2287 (61%) и существенно меньшим числом женщин - 1466 (39%); соотношение по полу -1,56. Методом Фишера для этой популяционной категории больных подтверждено, что пол-достоверно характерный признак РЖ (рис. 3.3).
Популяционным анализом глубины прорастания стенки желудка на момент исследования установлен крайне низкий удельный вес неинвазивного рака (carcinoma in situ-pO) - только 8 (0,06%) наблюдений. Инвазивный РЖ диагностирован в подавляющем большинстве - 13050 (99,93%) популяционных случаев, в 1519 (11,64%) из которых верификационная оценка по стадиям инвазивного роста (р-Т) не проводилась. На момент диагностики преобладает глубокий (р-ТЗ-р-Т4) инвазивный рост - 8351 (72,43%) из 11531 морфологически верифицированного наблюдения, в том числе: субтотальный (р-ТЗ) - в 4169 (36,15%), экстраорганный (р-Т4) - в 4182 (36,27%). Необходимо отметить, что удельный вес больных, первично учтенных с IY-й стадией РЖ в 2009 г., сопоставим с аналогичным показателем 1990 г. - 23,9% и 26,9%, что указывает на позднюю (на стадии органной, регионарной, отдаленной генерализации) первичную диагностику (рис. 3.4).
Таким образом, первичный популяционный учет клинически бессимптомного раннего (интрамукозального, субмукозального/р-Т1) РЖ остается крайне редким - 373 (3,23%), в то время как интрамуральный (р-Т2) опухолевый рост отмечен в 2807 (24,34%) наблюдениях.
Клинико-морфологические особенности кишечной формы рака желудка
Клинико-морфологический анализ 383 (36,79%) наблюдений КРЖ проведен с учетом комплексных клинических и морфологических особенностей первичной опухоли: пола, возраста; топографии, макроскопической формы роста, объема первичного узла; характера и стадии внутриорганной и внеорганной (метастатической) опухолевой прогрессии на момент оперативного вмешательства - критериев «pN», «М» (по клиническим данным); клинической стадии; показателей индивидуальной и групповой выживаемости (табл. 5.1 - 5.8).
По данным госпитальной выборки, КРЖ незначительно преобладает у мужчин (210/54,83%) в широком возрастном диапазоне - 28-85 лет (средний - 59,82±1,09 лет); число женщин от 29 до 92 лет (средний возраст - 63,98±1,2 лет) - 173 (45,17%) (табл. 5.1).
Подекадной возрастной детализацией определена редкость КРЖ в возрастных группах 20-30 и 31-40 лет: соответственно по 1 (0,26%) и 7 (1,83%) пациентов. В трех последующих возрастных декадах удельный вес КРЖ существенно возрастает у мужчин: 41-50 лет - 27 (7,05%); 51-60 лет 74 (19,32%); 61-70 лет - 65 (16,97%) при меньших соответствующих показателях для женщин - 15 (3,92%); 40 (10,44%); 49 (12,79%).
Возрастные группы 71-80 и 81-90 лет характеризуются обратной тенденцией — превышением удельного веса КРЖ у женщин — 51 (13,32%) и 10 (2,61%) при меньших показателях у мужчин - 31 (8,09%) и 5 (1,31%) (рис. 5.1).
Первичная диагностика КРЖ более характерна для пациентов старше 50 лет в сравнении с более молодыми (325/84,85%) и 58/15,14%)). В таких возрастных группах преобладают мужчины: 175 (45,69%) и 35 (9,14%); женщин того же возраста - 150 (39,16%) и 23 (6,01%); в возрастных группах 41-70 лет и старше соотношение числа мужчин и женщин - 1,59 и 0,59.
При топографическом и макроскопическом изучении КРЖ учитывался объем и характер оперативного вмешательства. Выделены четыре группы наблюдений: с частичной резекцией желудка - 26 (6,79%); с расширенной резекцией - 45 (11,75%о); с дополнительной резекцией малого (большого) сальника - 200 (52,22%); с дополнительной резекцией сальника и смежных органов (селезенка, кишка, поджелудочная железа, пищевод, диафрагма) -112 (29,24%). Таким образом, основу изученного материала составляли госпитальные операционные наблюдения с обширным оперативным вмешательством - 357 (93,21%), из них 312 (81,46%) - с диссекцией парагастральных тканей и органов. Широкое морфологическое исследование операционного материала включало 1465 лимфатических узлов различной анатомической локализации, доставленных отдельно и/или обнаруженных при вырезке в 312 (81,46%) наблюдениях. Большинство лимфатических узлов выявлено по малой/большой кривизне желудка и в сальнике: 1012 (231/74,04%); отдаленных (парапанкреатических, пар(а)аортальных, параспленических, парапеченочных) лимфоузлов было 453 (81/25,96%). Лимфатические узлы не выявлены только в 71 (18,54%) наблюдении.
Первичная опухоль чаще локализуется в теле желудка (130/33,93%), сопоставимо часто - в верхней и нижней трети (106/27,68%) и 100/26,11%). Является редким вовлечение: нескольких анатомических отделов желудка (субтотальное/тотальное) - 33 (8,62%); многофокусное - 9 (2,35%); рецидивное (в культе) - 5 (1,31%) (табл. 5.2).
Опухолевый рост преимущественно характеризуется четкими макроскопическими признаками - 348 (90,86%) наблюдений. Преобладает эндофитная форма роста - 253 (66,06%), в том числе язвенно инфильтративная - 184 (48,04%), диффузно-инфильтративная - 68 (17,75%), крайне редко - типа пластического линита - 1 (0,26%) случай. Экзофитная форма роста выявляется только в 58 (15,14%) наблюдениях: полипозная - в 21 (5,48%); бляшковидная - в 18 (4,70%); грибовидная - в 13 (3,39%); вида «цветной капусты» - в 6 (1,57%). Наиболее редкие макроскопические формы: экзо-эндофитная блюдцеобразная и первично множественная (экзо-эндофитная) - 37 (9,66%) и 10 (2,36%).
Проведенным сопоставлением макроскопических форм роста и топографии опухоли выявлен ряд практически важных особенностей (рис. 5.2).
Установлена частота эндофитиого опухолевого роста (253/66,06%) в кардиальном отделе и теле желудка- 87 (34,38%) и 70 (27,67%) наблюдений в сравнении с выходным отделом - 60 (23,72%). Экзофитный рост (58/15,14%): преобладает в теле желудка - 33 (56,90%), является редким в кардиальном (14/24,13%) и выходном (9/15,52%) отделах и наиболее редким (2/3,45%) - в культе. Смешанный (эндо-экзофитный) рост (37/9,66%) преобладает: в теле желудка (20/54,05%), реже встречается в выходном отделе (8/21,62%) или при субтотальных поражениях (3/8,11%).
Размер опухолевых узлов варьирует от 0,5 до 16 см (средний - 6,32±0,41 см). Преобладают крупные опухоли с диаметром 5-10 см - 186 (48,56%); свыше 10 см - 41 (10,70%); опухолевые узлы диаметром 3-5 см выявляются в 99 (25,85%); менее 3 см - в 57 (14,88%) случаях.
Широким исследованием нативного (нефиксированного) операционного материала в относительно небольшом числе наблюдений (35/9,14%) определяются минимальные (без формирования узла) макроскопические изменения. По Т. Murakami [270], такие опухолевые пролифераты распределяются по типам: 1 - «возвышающийся» - 1 (0,26%); 2а-«утолщенный» - 9 (2,35%); 2 б - «плоский» - 2 (0,52%); 2 в - «западающий» - 23 (6,01%); в одном наблюдении опухоль имеет мультицентрический характер роста.
Сложные для классификационного определения формы роста без формирования опухолевого узла (35/9,14%): чаще выявляются в выходном отделе, реже - в теле желудка, крайне редко - в кардиальном отделе (соответственно 25/71,43%, 9/25,71%, 1/2,86%).
Прогрессию КРЖ оценивали по совокупности данных макроскопического и гистологического изучения материала с учетом критериев внутри- и внеорганной опухолевой генерализации - pN, М (табл. 5.3, 5.4). Согласно полученным данным, на момент операции большинство наблюдений КРЖ характеризует глубокий инвазивный рост опухоли — 302 (78,85%).
Клинико-морфологические особенности диффузной формы рака желудка
В соответствии с морфологическими критериями классификации ВОЗ -P.Lauren (2000 г.) исследованы 272/26,13% (из 1041) госпитальных операционных наблюдения ДРЖ. Изучены важнейшие клинико-морфологические особенности опухолевого роста: половая, возрастная структура; внутриорганная топография и размер первичного узла; макроскопическая форма роста; показатели внутри- и внеорганной прогрессии; клиническая стадия на момент операции; индивидуальная и групповая выживаемость (табл. 5.15 - 5.20).
ДРЖ несколько преобладает у мужчин в возрасте 23-82 года (средний -57,32±1,29) - 144 (52,94%); число женщин 21-83 года (средний возраст -63,10±1,46) — 128 (47,06%). Подекадным возрастным анализом установлена: наибольшая частота развития опухоли у женщин 20-50 лет - 32 (11,76%) в сравнении с мужчинами аналогичного возраста - 26 (9,55%) и корреляция частоты ДРЖ с полом пациента в последующих декадах (51-80 лет) (табл. 5.15).
В те же периоды частота ДРЖ у мужчин: возрастает, стабилизируется и в последующем резко снижается - соответственно 57 (20,96%), 53 (19,48%), 7 (2,57%) и 1 (0,37%). У женщин 51-60 лет имеется сходство показателей (17/6,25%); в двух последующих декадах - их повышение и стабилизация (41/15,07% и 35/12,87%), после 80 лет - значительное снижение (3/1,10%), что, однако, превышает частоту ДРЖ у мужчин (53/19,48%, 7/2,57%, 1/0,37%).
Возрастно-половая динамика удельного веса госпитальных операционных наблюдений ДРЖ представлена на рис. 5.31.
Среди 58 (21,32%) пациентов моложе 50 лет несколько преобладают женщины - 32 (11,76%), мужчин - 26 (9,56%); среди 214 (78,68%) больных старше 50 лет - мужчины - 118 (43,38%), женщин - 96 (35,29%). Установленная непропорциональность возрастно-полового соотношения пациентов с ДРЖ подтверждается количественными показателями - 0,81 и 1,23.
Независимо от пола, ДРЖ - не редкая форма опухоли у лиц моложе 50 лет - 58 (21,32%) наблюдений; в то же время пол пациента определяет устойчиво высокую частоту ДРЖ в возрасте 51-70 лет: 110 (40,44%) мужчин и только 58 (21,32%) женщин. У мужчин старше 71 года частота опухолевого роста существенно снижается до 8 (2,94%), у женщин, напротив, стабилизируется - 3 8 (13,97%).
По характеру оперативного лечения, определяемого объемом резекции, выделены 4 группы госпитальных наблюдений: с частичной резекцией желудка - 25 (9,19%); с субтотальной/тотальной резекцией - 53 (19,49%); с аналогичным объемом резекции органа вместе с сальником - 131 (48,16%); с обширной резекцией желудка, сальника, смежных органов и тканей - 63 (23,16%). Таким образом, госпитальный материал преимущественно составляли операционные наблюдения с обширной резекцией желудка: всего 247 (90,81%о), из них 194 (71,32%) - с диссекцией парагастральных органов и тканей.
Операционный материал содержал 861 лимфатический узел (197/72,42% наблюдений), из них 745 (172/87,31%) случая) - с локализацией по малой/большой кривизне и в сальнике; 116 (25/12,69%) - отдаленных (парапанкреатических, парааортальных, брыжеечных), обнаруженных интраоперационно. Наблюдения ДРЖ без морфологической верификации лимфатических узлов составили 75 (27,57%) случаев.
Макроскопическим изучением определена топографическая вариабельность внутриорганного опухолевого роста. Наиболее часто опухоль локализуется: в средней (87/31,99%) и нижней (70/25,74%) трети желудка; реже - в верхней трети (47/17,28) или субтотально/тотально (49/18,01%); редко - в культе при рецидиве (14/5,15%); крайне редко - имеет многофокусный характер (5/1,84%) (табл. 5.16).
В подавляющем большинстве (257/94,49%) наблюдений ДРЖ опухоль верифицируют четкие макроскопические признаки. Преобладает эндофитный рост (208/76,47%о) и его вариантные формы: язвенно-инфильтративная - 133 (48,90%), диффузно-инфильтративная - 63 (23,16%), по типу пластического линита - 12 (4,41%) случаев. Экзофитная форма роста имеется только в 24 (8,82%) наблюдениях, из них: полипозная - в 6 (2,20%); бляшковидная - в 11 (4,04%); грибовидная - в 6 (2,20%); вида «цветной капусты» - в 1 (0,36%). Экзо-эндофитная блюдцеобразная форма составляет 25 (9,19%) наблюдений.
Оценку формы роста осложняет нередкое отсутствие визуально определяемого опухолевого узла (15/5,51% операционных случаев ДРЖ). Такие наблюдения характеризует комплекс диагностически значимых минимальных изменений СОЖ: отсутствие складчатости, незначительное и неравномерное утолщение, ригидность, очаговые эрозии, начальное изъязвление. В соответствии с классификацией Т. Murakami [270] подобные наблюдения распределены на: тип 1 (возвышающийся) - 5 (1,83%); тип 2 б (плоский) - 1 (0,37%); тип 2 в (западающий) - 3 (1,10%); тип 3 (углубленный) -6 (2,21%) случаев.
Особенности прогрессии ДРЖ изучены по классификационной системе pNM и дополнительным критериям внутри- и внеорганной (местно-регионарной и отдаленной) генерализации (табл. 5.17, 5.18).
Начальный инвазивный (р-Т1) рост обнаружен в 52 (19,11%) операционных наблюдениях, из них: в слизистой оболочке (р-Т 1а) - в 22 (8,09%); в подслизистом отделе (р-Т1б) - в 30 (11,03%). Этот этап опухолевой пролиферации характеризует: очаговая и/или многофокусная диффузная пролиферация с отсутствием тканевого типа роста. Вертикальный инвазивный рост ДРЖ с прорастанием мышечной (р-Т2), серозной (р-ТЗ) оболочки и за пределы желудка (р-Т4) выявлен в 220 (80,88%) наблюдениях: соответственно в 171 (62,87%), 27 (9,93%) и 22 (8,09%). Поздние этапы инвазивного роста характеризует: инфильтративный, «рассыпной», по S-C. Ming [260], тип пролиферации, определяющий условное (без единого «фронта» и четкого инвазивного края) отграничение опухоли от окружающих типовых структур стенки желудка. Это не противоречит нерегулярному образованию примитивных мелких мономорфных железистых структур с тенденцией к микрокистозной трансформации. При глубоком интрамуральном (р-Т2-р-ТЗ) инвазивном росте четко определяется групповой признак ДРЖ: формирование многочисленных разрозненных микроскопических очагов опухолевой пролиферации за пределами основной зоны роста, что нередко сочетается с пери- и интраневральным опухолевым ростом - 13 (4,78%) наблюдений.
Исследованием краев резекции в соответствии с «1Ъ -классификацией Р. Hermanek-Ch. Wittekind [202] латеральный опухолевый рост обнаружен в 80 (29,41%) p-Rl-положительных случаях ДРЖ, в том числе в одном крае - в 72 (26,47%), в двух краях - в 8 (2,94%). Опухолевый рост за пределами основного узла отличает ряд существенных морфологических и топографических признаков. Преимущественное поражение подслизистого отдела связано с подрастанием опухоли под типовую СОЖ, менее часто обнаруживаются очаговая, реже микроскопическая пролиферация в мышечном и серозном отделах стенки и/или различные качественно-количественные сочетания низкодифференцированных (диффузных и примитивных железистых) структур и/или клеток опухоли, симулирующих реактивный клеточный пролиферат. Раковые эмболы в поверхностных и в глубоких отделах стенки желудка относительно редки (24/8,82% наблюдения); внутриорганные метастазы в лимфоидные фолликулы стенки желудка, топографически не связанные с первичной опухолью, крайне редки.
Такие проявления только в 95 (34,93%) наблюдениях сочетаются с фоновыми предопухолевыми (метапластическими) и диспластическими изменениями СОЖ, что не исключает собственно «желудочный» (не метапластический) гистогенез ДРЖ. Внеорганную лимфогенную прогрессию изучали в 197 (72,42%) наблюдениях ДРЖ. Были исследованы: удельный вес, количественное, топографическое представительство лимфатических узлов в операционном материале; характер метастатического поражения (p-N) (табл. 5.18). Операционный материал чаще содержал лимфоузлы малой (большой) кривизны - 112 (56,85%); значительно реже - большого сальника - 38 (19,29%); сопоставимо редко - лимфатические узлы малого сальника и отдаленные - 22 (11,17%) и 25 (12,69%).
