Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Тяжелая сочетанная травма и её осложнения. Современное состояние проблемы (обзор литературы) 13.
1.1 Патофизиологические механизмы развития и критерии диагностики системного воспалительного ответа, сепсиса и септического шока у пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой 13.
1.2 Гемодинамические нарушения и состояние транспорта кислорода в фазе развития ССВО. Методы контроля состояния сердечно-сосудистой системы и газотранспорта 23.
1.3 Диагностика, профилактика и лечение осложнений тяжелой сочетанной травмы в фазе ССВО 34.
1.3.1 Инфузионно-трансфузионная терапия 35.
1.3.2 Инотропная и вазопрессорная поддержка 42.
Глава 2. Общая характеристика проведенных клинических наблюдений и методы исследования 49.
2.1 Характеристика объектов и базы клинических исследований 49.
2.2 Методы исследования 65.
Глава 3. Факторы риска, сроки развития и частота возникновения ССВО и септических осложнений у пострадавших с ТСТ 70.
Глава 4. Сравнительный анализ видов мониторинга состояния сердечно-сосудистой системы и газотранспорта у пострадавших с ТСТ в фазе ССВО 79.
Глава 5. Основные методы коррекции гемодинамических расстройств у пострадавших с ТСТ в фазе ССВО 90.
5.1 Особенности инфузионно-трансфузионной терапии гемодинамических расстройств у пострадавших с ТСТ в фазе ССВО 90.
5.2 Инотропная и вазопрессорная поддержка, как компонент гемодинамической терапии при развитии ССВО 98.
5.3 Контроль клинической эффективности и безопасности применения адреномиметиков у пациентов с ССВО, сепсисом и септическим шоком 106.
Заключение 113.
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Указатель литературы 122
- Патофизиологические механизмы развития и критерии диагностики системного воспалительного ответа, сепсиса и септического шока у пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой
- Инотропная и вазопрессорная поддержка
- Факторы риска, сроки развития и частота возникновения ССВО и септических осложнений у пострадавших с ТСТ
- Контроль клинической эффективности и безопасности применения адреномиметиков у пациентов с ССВО, сепсисом и септическим шоком
Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным ВОЗ, в России травма занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний в списке причин смерти людей трудоспособного возраста. Наблюдаемое в последние годы увеличение количества техногенных аварий и катастроф, локальные военные конфликты и террористические акты привели к значительному увеличению количества пострадавших с политравмой [Брюсов и соавт., 1996; Коновалов В.В. и соавт., 1998; Калинкин ОТ. и соавт., 2003; BaethmanA. et. al., 2000; JuulN. et. al., 2000].
Как правило, пострадавшие с политравмой относятся к категории тяжелых и крайне тяжелых больных. Лечение таких пациентов сопровождается значительными трудностями: частым развитием осложнений, инвалидизацией больных и высокой летальностью. По данным ведущих отечественных специалистов, инвалидизация пострадавших достигает 40%, летальность при политравме составляет 60-80%, в тяжелых случаях может достигать 90-100% [Цибуляк Г.Н., 1995; Лебедев В.В. и соавт., 1997; Гельфанд Б.Р. и соавт., 2004; Narayan R.K. et. al., 2002].
В настоящее время на первое место среди факторов, влияющих на уровень летальности этого контингента больных, выходят осложнения связанные с развитием инфекции - сепсис, септический шок и полиорганная недостаточность [Пивоварова Л.П. и соавт., 1997; Ермолов А.С. и соавт., 2002; Калинкин О.Г. и соавт., 2003].
Одним из приоритетных направлений лечения пострадавших с данными осложнениями является коррекция гемодинамических нарушений, связанных с развитием генерализованной воспалительной реакции и поддержание достаточного уровня обеспечения органов и тканей кислородом [Рябов Г.А., 1994; Shoemaker W.C. et. al., 1998]. Современные возможности интенсивной терапии представляют клиницистам широкий спектр методов контроля и управления гемодинамикой: различные программы инфузионно-трансфузионной терапии, препараты, влияющие на сократительную способность миокарда и сосудистый тонус. В ряде предшествующих исследований отмечалось эффективность проведения коррекции гемодинамики в условиях ССВО, сепсиса и шока за счёт применения методов инфузионно-трансфузионной терапии, в сочетании с использованием препаратов
улучшающих инотропную функцию сердца и вазопрессоров [Николаенко Э.М., 1994; Альес В.Ф. и соавт., 1999; Молчанов И.В. и соавт., 2000; Redl-Wenzl Е.М. et. al., 1993; O'Leamy M.J. et. al., 2001]. Однако в современной научной литературе не нашли должного освещения вопросы, которые позволили бы однозначно интерпретировать данные, касающиеся конкретных показаний к началу применения адренергических препаратов, рекомендуемых дозировок и длительности их применения, а также возможных комбинаций данных препаратов и уровня мониторинга, необходимого для безопасного и эффективного проведения гемодинамической терапии. Всё это определило соответствующие цель, задачи и методы проведенного нами исследования.
Цель исследования: улучшение результатов лечения пострадавших с тяжелой сочетанной травмой за счёт оптимизации диагностики, профилактики и лечения гемодинамических расстройств в фазе развития синдрома системного воспалительного ответа.
Задачи исследования
Изучить факторы риска, сроки и частоту развития синдрома системного воспалительного ответа и септических осложнений у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.
Провести сравнительную оценку методов мониторинга состояния гемодинамики и транспорта кислорода в фазе ССВО.
Провести оценку эффективности и безопасности применения адреномиметиков и выработать тактику коррекции гемодинамических расстройств у пострадавших с ТСТ в фазе ССВО за счёт оптимизации инфузионно-трансфузионной терапии в сочетании с применением вазопрессоров и препаратов повышающих инотропную функцию сердца.
Оценить клиническую эффективность предложенной схемы диагностики и коррекции расстройств гемодинамики в фазе ССВО.
Научная новизна исследования
Впервые проведено клиническое исследование, позволившее выявить факторы риска, частоту и сроки развития синдрома системного воспалительного ответа и септических осложнений у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.
Обоснована целесообразность применения инвазивного гемодинамического мониторинга у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой при развитии синдрома системного воспалительного ответа.
Впервые выполнена оценка безопасности применения адреномиметиков для коррекции гемодинамики у пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой. На основании результатов клинических и инструментальных исследований доказано, что продолжительное применение адреномиметиков (добутамин, фенилэфрин) в условиях синдрома системного воспалительного ответа не сопровождается ухудшением периферического кровообращения и органной перфузии.
В ходе сравнительного изучения, показана высокая клиническая
эффективность коррекции гемодинамических расстройств при
синдроме системного воспалительного ответа за счёт сочетанного
применения инфузионно-трансфузионной терапии и
адреномиметической поддержки.
Практическая значимость работы
Выявлены факторы риска развития синдрома системного воспалительного ответа у пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой.
Определены и научно обоснованы показания к проведению инвазивного мониторинга гемодинамики у пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой в качестве метода, повышающего диагностические возможности инструментального контроля состояния сердечно-сосудистой системы при развитии синдрома системного воспалительного ответа.
Разработана тактика проведения гемодинамической терапии циркуляторных расстройств за счёт сочетанного применения инфузионно-трансфузионной терапии и раннего назначения инотропной и/или вазопрессорной поддержки. Определен алгоритм выбора препаратов и показания для назначения адреномиметиков.
Полученные результаты и разработанные на их основе рекомендации позволяют внести существенные дополнения в схему диагностики и лечения осложнений тяжёлой сочетанной травмы, снизить летальность и сократить сроки пребывания пострадавших в отделениях реанимации.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Развитие синдрома системного воспалительного ответа является
частым осложнением при лечении пострадавших с тяжелой
сочетанной травмой. Тяжесть состояния по шкале АРАСНЕ-П>20
баллов и наличие тяжёлой черепно-мозговой травмы, GCS<12 баллов
являются факторами риска формирования у пострадавших синдрома
системного воспалительного ответа.
Применение инвазивного мониторинга, включающего прямое измерение артериального давления и исследование центральной гемодинамики с помощью катетера Swan-Ganz, позволяет в условиях синдрома системного воспалительного ответа более эффективно, по сравнению со стандартами методами контроля состояния сердечнососудистой системы, диагносцировать формирующиеся расстройства гемодинамики и контролировать эффективность проводимой терапии.
Проведение коррекции расстройств гемодинамики в условиях синдрома системного воспалительного ответа путем использования средств инфузионно-трансфузионной терапии в сочетании с инотропной и/или вазопрессорной поддержкой под контролем показателей центральной гемодинамики позволяет улучшить результаты лечения пострадавших с тяжелой сочетанной травмой: уменьшить количество осложнений, сократить длительность лечения в отделениях реанимации, снизить уровень летальности.
Внедрение
Результаты выполненной работы внедрены в практику отделения реанимации для хирургических больных ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры хирургии, курсов повышения квалификации анестезиологов-реаниматологов Военно-медицинского института последипломного образования и курсе интернатуры по анестезиологии-реаниматологии при ГВКГ им. Н.Н. Бурденко.
Апробация работы
Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на ежегодной итоговой научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (декабрь 2003 г.), заседании Московского научного
общества анестезиологов-реаниматологов (февраль 2003 г.), 13-ом Международном съезде анестезиологов (Париж, апрель 2004 г.), Международном форуме «Неотложная медицина в мегаполисе» (Москва, апрель 2004 г.), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июнь 2004 г.), научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко «Неотложная медицинская помощь: состояние, проблемы, перспективы развития» (декабрь 2004г.).
Публикации
Материалы проведенных исследований представлены в 13 опубликованных работах (в 4 статьях и 9 тезисах), из них 4 - в центральной печати РФ и 1 - в зарубежной печати.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав, характеризующих результаты собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 183 источника (из них на русском языке - 101, на иностранных языках - 82). Работа иллюстрирована 27 таблицами и 9 рисунками.
В основу работы положены проспективные клинические и специальные исследования, проведенные у 100 пострадавших (85 муж. и 15 жен.), в возрасте от 18 до 55 лет (ср.- 34±3,4 лет) с тяжелой сочетанной травмой (Табл. 1), находившихся на лечении в реанимационных отделениях (ОР) ГВКГ им. Н.Н. Бурденко в 2002-2003 г.г.
Все пострадавшие по тяжести состояния относились к категории тяжёлых и крайне тяжелых больных. Для стратификации больных и объективизации оценки тяжести состояния в работе использовали следующие классификации: ASA, SOFA, APACHE-II, искала комы Глазго (GCS).
Таблица 1. Структура травматических повреждений.
У пострадавших с ЧМТ диагносцированы следующие виды повреждений: формирование контузионных очагов (44 чел.), эпи-, субдуральные и внутримозговые гематомы (38 чел.), травматическое субарахноидальное кровоизлияние (29 чел.), клинические и рентгенологические признаки отёка головного мозга (65 чел).
Травма органов грудной клетки была представлена переломами грудины и ребер (65 чел.), в том числе сопровождавшимися нарушение каркасности грудной клетки (11 чел.), развитием пневмо-и гемоторакса, пневмомедиастинума (35 чел.), ушибом лёгких (22 чел.) и повреждениями сердца (17 чел.). Травма органов брюшной полости включала повреждения селезенки (11 чел), печени (9 чел), поджелудочной железы (3 чел), кишечника (5 чел.), внутрибрюшное кровотечение (16 чел). Диагностирован 1 случай травматического разрыва почки и 2 случая разрыва мочевого пузыря.
Синдром острой дыхательной недостаточности, требующий проведения ИВЛ выявлен у 78% пострадавших. Длительность ИВЛ составила от 5 до 39 суток (ср. - 19±2,5 суток).
В качестве критериев отбора пациентов нами были приняты следующие показатели: исходное физическое состояние по стандарту ASA - I - II класс, возраст от 18 до 55 лет, вес от 50 до 90 кг. Исключающими факторами явились: пожилой возраст, наличие выраженной сопутствующей патологии, в частности хронических заболеваний легких и сердечно-сосудистой системы.
Все пострадавшие были разделены на две группы. Формирование групп проводили в случайном порядке. В первую группу включены 45, во вторую - 55 пострадавших (Таблица 2).
Таблица 2. Оценка исходной степени тяжести пациентов..
Всё исследование условно было разделено на три фазы. В ходе решения первой задачи исследования у пострадавших с ТСТ диагностику ССВО осуществляли в соответствии с рекомендациями американской согласительной конференции ACCP/SCCM 1992 г. Для уточнения роли инфекционных агентов в развитии ССВО контролировали в динамике уровень прокальцитонина в крови.
В ходе второй фазы исследования в обеих группах у пострадавших, у которых развился ССВО, проводили сравнительный анализ диагностической эффективности стандартных методов контроля показателей, характеризующих состояние сердечнососудистой системы (измерение АД манжетой, Sp02, ЭКГ, ЧСС, ЦВД) и инвазивного мониторинга гемодинамики, включавшего исследование центральной гемодинамики с помощью катетера Swan-Ganz ("Baxter", США) и прямое измерение АД.
Третья фаза исследования предусматривала сравнительное изучение эффективности различных методов коррекции гемодинамических расстройств у пострадавших в фазе; ССВО, с применением инфузионно-трансфузионной терапии, инотропной и вазопрессорной поддержки. Проведена инструментальная и лабораторная оценка безопасности длительного применения адреномиметиков (добутамин, фенилэфрин) для коррекции расстройств гемодинамики в условиях ССВО. Влияние адреномиметиков (добутамин, фенилэфрин) на состояние церебрального кровотока контролировали при помощи определения оксигенации крови в луковице ярёмной вены, состояние мезентериального кровообращения оценивали при помощи
желудочной тонометрии. Мониторировали динамику основных биохимических показателей.
В состав инфузионно-трансфузионной (ИТТ) терапии включали изоосмолярные растворы кристаллоидов, коллоиды (HES 200/0,5), компоненты донорской крови. Качественный состав препаратов ИТТ и соотношение кристаллоидов и коллоидов определялись индивидуально, с учетом характера травмы, тяжести состояния пациента, развившихся осложнений. Трансфузии эритроцитной массы проводились при снижении уровня гемоглобина ниже 85г\д, гематокрита - ниже 25-26%; Трансфузия СЗП проводились только с целью коррекции подтвержденных лабораторно нарушений системы гемостаза (МНО>2.5, АЧТВМООс, АТ-Ш<60%). Альбумин назначался при снижении его уровня в крови больных ниже 25 г/л. У пострадавших с черепно-мозговой травмой из ИТТ были исключены растворы глюкозы любой концентрации.
В качестве препарата обладающего положительным
инотропным действием применяли добутамин, для обеспечения
вазопрессорной поддержки использовали фенилэфрина гидрохлорид.
Выбор адреномиметиков определялся показателями
гемодинамического профиля, преобладающим нарушенным компонентом гемодинамики. Вазопрессоры и инотропнные препараты применяли в виде постоянной инфузии при помощи шприцев-дозаторов ("Becton Dickinson", Германия), до стабилизации гемодинамических показателей.
В обеих группах конечные цели гемодинамической поддержки при ССВО и сепсисе были определены как профилактика и предупреждение развития критических расстройств гемодинамики, восстановление и поддержание эффективной перфузии тканей, транспорта кислорода и нормализация клеточного метаболизма.
Этапы исследования. Для исследования использованы наблюдения, проведённые в обеих группах больных со следующей периодичностью (в дальнейшем обозначенной как этапы исследования):
При поступлении пострадавшего в отделение реанимации и
далее последовательно на 2, 3, 5, 7, 9, 12 и 15-х сутках после травмы;
Измерения показателей центральной гемодинамики и
расчёт кислородного статуса проводились ежедневно четырёхкратно
у всех пациентов. В итоговый протокол исследования включали
средние значения за сутки, по которым и проводился статистический анализ.
Регистрация всех параметров, в том числе инвазивный
мониторинг и расчеты показателей гемодинамического профиля и
кислородного бюджета выполнялись при помощи
полифункциональных мониторов "Hewlett Packard М 1165А model 68 S" (США). Искусственная вентиляция лёгких проводилась нуждающимся в ней пациентам с применением аппаратов "Puritan Bennett ventilatory system, series 7200" (США). Исследование КОС, газового и электролитного состава крови выполняли при помощи газоанализатора/измерителя рН крови "Rapidlab-348" ("Bayer", Германия). Для проведения желудочной тонометрии в своем исследовании мы использовали прибор- "Tonocap" ("Datex-Engstrom", Финляндия).
В качестве критериев оценки эффективности проводимого лечения принимали во внимание следующие показатели:
Длительность лечения в отделении реанимации;
Инфекционные осложнения: сепсис, шок, ПОН;
Летальность.
Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета компьютерных программ Microsoft Office Excel 2003. Достоверность различий между значениями исследуемых показателей оценивалась по t-критерию Стьюдента, при р<0,05.
Патофизиологические механизмы развития и критерии диагностики системного воспалительного ответа, сепсиса и септического шока у пострадавших с тяжёлой сочетанной травмой
Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) - (SIRS systemic inflammatory response syndrome) - системная реакция организма на агрессию (инфекцию, травму, развитие первоначального деструктивного процесса), опосредованная гиперпродукцией и несбалансированным взаимодействием про- и противовоспалительных медиаторов [28, 59, 99]. ССВО не является самостоятельной нозологической формой. Это клинико-патофизиологический синдром, гетерогенный по этиологии, выделенный по сходным механизмам патогенеза и клинико-лабораторным проявлениям [62]. Характер основных клинических и лабораторных проявлений делает эту реакцию универсальной [28]. ССВО - динамическое состояние, нередко являющееся промежуточным звеном в цепи таких реакций организма на травму или инфекцию, как сепсис, септический шок, полиорганная недостаточность [73].
Так, по данным Гельфанд Е.Б. и соавт. (2000 г.), у 80% наблюдаемых ими больных с 3-х компонентным ССВО в дальнейшем развивался полнокомпонентный по симптоматике сепсис, при чём у 20% - с признаками СПОН [28].
! Пусковыми механизмом активации клеток и выброса медиаторов является сама травма: повреждение тканей, расстройства макро- и микроциркуляции, гипоксия [99]. Большая роль отводится активации системы комплемента, гемостаза и фибринолиза, а также медиаторам агрессии, продуцируемым различными клетками: активированными нейтрофилами, макрофагами, моноцитами, эндотелиальными клетками и т.п.[28, 119]
Стадии ССВО:
1. локальная продукция цитокинов в ответ на травму или инфекцию;
2. выброс малого количества цитокинов в системный кровоток, активация тромбоцитов, макрофагов, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукция гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (фактор некроза опухолей (TNF), интерлейкины: IL-1, IL-6, IL-8) и их эндогенными антагонистами, противовоспалительными медиаторами (интерлейкины: IL-4, IL-10, IL-13; растворимые рецепторы к TNF). В нормальных условиях за счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и противовоспалительными медиаторами создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.
3. Генерализация воспалительной реакции. В том случае, если регулирующие системы не способны поддержать гомеостаз, деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, развитию органной дисфункции. На этой стадии ССВО с позиций взаимодействия про- и противовоспалительных медиаторов выделяют два периода:
а) период гипервоспаления: выброс сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, оксида азота (N0), что сопровождается развитием шока, синдрома полиорганной недостаточности (ПОН);
б) компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток -период иммунного паралича; нарастание выработки антивоспалительных и угнетение провоспалительных медиаторов [82].
К настоящему времени предложено три теста, по которым возможно оценить степень выраженности активности провоспалительнои или соответственно противовоспалительной системы. К ним относятся: определение экспрессии HLA-DR, IL-6 и TNF-a на моноцитах (R.Bone и соавт., 1997, H.Reith, U.Mittelkotter, 2001) [99].
Медиаторы системного воспалительного ответа [119, 133]:
комплемент;
лейкотриены, простагландины, простациклин;
цитокины: TNF, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8; полиморфноядерные лейкоциты, моноциты, макрофаги, тромбоциты;
гистамин, клеточные адгезивные молекулы;
каскад коагуляции, фибринолитическая система;
фактор активации тромбоцитов;
токсические метаболиты кислорода и другие свободные радикалы;
кинин-калликреиновая система, катехоламины, стресс-гормоны.
В случае присоединения инфекции в воспалительный каскад включаются:
эндотоксин;
экзотоксин, части клеточной мембраны грамотрицательных бактерий.
В последние десятилетия именно системе цитокинов уделяется большое внимание как основе патофизиологии системного воспаления и сепсиса [13, 100].
В настоящее время известно более ста цитокинов, которые традиционно разделяют на несколько групп [100].
1. Интерлейкины (IL-1 - IL18) - секреторные регуляторные белки, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и ее связь с другими системами организма;
2. Интерфероны (IFN-o; -/3, -у) - противовирусные цитокины с выраженным иммунорегуляторным действием;
3. Факторы некроза опухоли (TNF-o; -(3) - цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием;
4. Колониестимулирующие факторы (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) - стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток, регулирующие гемопоэз;
5. Хемокины (IL-8, IL-16) - хемоаттрактанты для лейкоцитов;
6. Факторы роста - регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности (фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелиальных клеток, фактор роста эпидермиса) и трансформирующие факторы роста (TGF-/5).
Эти биорегуляторные молекулы определяют тип и длительность воспалительного и иммунного ответа, контролируют пролиферацию клеток, гемопоэз, ангиогенез, заживление ран и многие другие процессы. Все исследователи подчеркивают, что цитокины лишены специфичности в отношении антигенов [13, 100]. В условиях критического состояния, когда имеет место нарушение ауторегуляции иммунной системы организма, происходит выброс чрезмерно больших количеств цитокинов и в этих условиях цитокины из защитников превращаются в агрессоров. Наибольшее значение придается таким цитокинам, как TNF, лейкотриены, интерлейкины: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8. Повышение уровня провоспалительных медиаторов IL-1, IL- 6, IL - 8, IL - 12, TNF-cc, INF-cc сопровождается проявлением следующих эффектов: расширением сосудов, увеличением их проницаемости и накоплением жидкости в интерстициальном пространстве, локальным отёком тканей. TNF является наиболее известным цитокином, отвечающим за повреждение эндотелия. TNF оказывает прямой цитотоксический эффект на паренхиматозные клетки-мишени, повреждает эндотелиальные клетки и увеличивает транскапиллярную утечку, вызывает общую активацию патофизиологического пути коагуляционного гемостаза и комплемента. Выраженная активация реакции комплементов сопровождается повышением проницаемости сосудистых стенок и выделением гистамина. TNF является одним из ключевых медиаторов сепсиса. Его введение экспериментальным животным приводит к состоянию, имитирующему сепсис. [100].
Инотропная и вазопрессорная поддержка
История применения препаратов, влияющих на сократительную способность миокарда, начинается в 1775г., когда Э.Дарвин (дед Чарльза Дарвина) опубликовал результаты шести случаев успешного лечения «сердечной водянки» препаратом из «свежих стеблей» наперстянки. С тех пор, і помимо сердечных гликозидов, был открыт ряд других кардиотонических препаратов, с успехом применяющихся в лечении больных с нарушениями функций сердечно-сосудистой системы. Современная классификация включает 4 класса и более 20 отдельных препаратов, повышающих инотропную функцию миокарда [121].
В настоящее время в практике интенсивной терапии наибольшее распространение получили адреномиметики - препараты, влияющие на состояние сердечно-сосудистой системы путем прямого или опосредованного воздействия на симпатическую нервную систему [70]. В клинических условиях общее гемодинамическое действие того или иного адренергического препарата складывается из суммы отдельных гемодинамических эффектов, опосредованных специальными рецепторами [92].
Несмотря на то, что инотропная и вазопрессорная поддержка отнесены к приоритетным методам лечения септического шока, до настоящего момента нет единого мнения относительно показаний к началу применения адреномиметиков, предпочтительных препаратов или их комбинаций, рекомендуемых дозировок [106].
В клинической практике в качестве вазопрессоров наиболее часто используются эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и фенилэфрин (мезатон)[33, 84].
Из-за выраженных побочных эффектов применение адреналина в практике интенсивной терапии значительно сократилось. Основными показаниями для назначения данного препарата являются проведение сердечно-лёгочной реанимации, анафилактический шок, лечение гипотензии, резистентной к другим адреномиметическим препаратам [70, 92, ].
При клиническом исследовании сепсиса показано, что применение норадреналина повышает почечный кровоток и улучшает функцию почек [151, 155]. Ряд экспериментальных и клинических исследований показал преимущества норэпинефрина (снижение летальности в контрольной группе) в сравнении с другими вазопрессорами при применении у больных с септическим шоком [155]. Однако единого мнения на этот счёт не существует.
Мезатон (фенилэфрина гидрохлорид) вызывает сужение артериол и повышение артериального давления, ОПСС. По сравнению с норадреналином и адреналином мезатон повышает артериальное давление менее резко, но і действует более длительно. В отличие от адреналина и норадреналина мезатон не является катехоламином и мало подвержен действию фермента катехол-О метилтрансферазы, участвующей в биотрансформации катехо л аминов. В связи с этим мезатон более стоек, оказывает более длительный эффект [92].
Среди препаратов, повышающих инотропную функцию сердца, наиболее широко применяются добутамин и дофамин.
Добутамин (добутрекс, инотрекс) по химической структуре является катехоламином и наиболее близок к дофамину. Добутамин является представителем избирательных стимуляторов /31-адренорецепторов миокарда и оказывает в связи с этим выраженное инотропное действие. Добутамин мало влияет на автоматизм желудочков, обладает слабым хронотропным действием, в связи с чем при его применении меньше (по сравнению с другими катехоламинами) риск развития аритмий. В отличие от дофамина добутамин не вызывает расширения сосудов почек, однако за счёт усиления сердечного выброса он может улучшить перфузию почек и усилить диурез [92].
В ряде работ показана эффективность сочетания добутамина с дофамином. Применение комбинации этих препаратов у пациентов с тяжёлым ожоговым шоком сопровождалось увеличением сердечного выброса, повышением DO2, снижением VCb и ER02 [3].
Некоторые данные указывают на то, что применение добутамина (5-7.5 мкг/кг/мин) предпочтительнее применения дофамина: способствует увеличению экстракции кислорода тканями, снижает секрецию TNF. В отличие от дофамина, опосредованно влияющего на работу сердца, добутамин напрямую стимулирует 31-рецепторы миокарда, увеличивает показатели работы сердца и доставки кислорода [70, 92].
Напротив, ряд авторов на примере лечения больных с абдоминальным сепсисом в качестве препарата выбора рекомендуют дофамин. В дозировке 5-15 мкг/кг/мин дофамин обеспечивает увеличение сердечного выброса, способствует нормализации ОПСС, обладает диуретическим эффектом, при необходимости может сочетаться с норадреналином. В малых дозировках 1-3 мкг/кг/мин эффективно увеличивает мезентериальный и почечный кровоток [81]. Однако в больших дозах (превышающих 15 мкг/кг в минуту) дофамин может вызывать сужение почечных сосудов.
В настоящее время большинство исследований показало неэффективность применения дофамина в низких, так называемых «почечных», дозировках для профилактики ОПН и улучшения почечного и мезентериального кровотока [151].
Экспериментальные исследования убедительно доказывают, что катехоламины могут вмешиваться в течение системного воспаления, оказывая влияние на синтез медиаторов воспаления. В частности отмечено снижение синтеза и секреции TNF под действием адреналина, дофамина, добутамина и норадреналина. Наряду с этим отмечалось увеличение синтеза противовоспалительного медиатора IL-10, на фоне применения адреналина [62, 73,81].
Осложнения применения адреномиметиков У пациентов с гипотензией, получивших неадекватную инфузионную терапию, все инотропные агенты могут вызвать значительную тахикардию. У пациентов с сопутствующим заболеванием коронарных сосудов изменение потребления кислорода в миокарде может способствовать развитию ишемии и инфаркта миокарда. Чрезмерные дозы катехоламинов так же могут привести к некрозу миокарда независимо от наличия заболевания коронарных сосудов [92].
Повторные или продолжительные воздействия агонистов на /5-рецепторы приводят к ослаблению их реакции - развитию тахифилаксии вследствие снижения чувствительности и плотности /5-рецепторов в миокарде, уменьшения активности аденилатциклазы и концентрации цАМФ в клетке [70]. Обычно толерантность сердца развивается после 72 часов непрерывной инфузии. При продолжительной инфузии добутамин сохраняет гемодинамическую эффективность в большей степени, чем допамин, т.к. добутамин действует на /3-рецепторы непосредственно, а допамин оказывает свое действие на миокард опосредованно через освобождение норадреналина в нервных окончаниях, запасы которого в процессе длительного лечения сокращаются.
В настоящее время не прекращаются экспериментальные и клинические исследования, направленные на поиск новых возможностей управления і состоянием гемодинамики. Исследования проводятся как в области синтеза новых кардиотоников (допексамин), так и в области поиска новых эффективных комбинаций уже известных препаратов (сочетанное применение адреномиметиков с ингибиторами ФДЭ, левосименданом), обладающих положительным воздействием на инотропную функцию сердца, а также использования препаратов других фармакологических групп, обладающих вазопрессорной функцией (вазопрессин) [132, 134, 169, 156].
Факторы риска, сроки развития и частота возникновения ССВО и септических осложнений у пострадавших с ТСТ
Генерализованная воспалительная реакция является неспецифическим патофизиологическим ответом организма на воздействие агрессивных факторов: травму, инфекцию и т.д. Травма, приводящая к повреждению органов и тканей, а также её осложнения - нарушения дыхания и системного кровообращения и связанная с ними гипоксия - являются пусковыми механизмами развития системного воспалительного ответа. Задачами данного раздела исследования явились: определение сроков, частоты возникновения ССВО и факторов, влияющих на его развитие у пациентов с сочетанной травмой, выявление путей и механизмов развития инфекционных осложнений у данного контингента больных.
Клинические признаки развития генерализованной воспалительной реакции в ответ на травму мы наблюдали у 83 пострадавших.
Наиболее ранняя манифестация ССВО отмечена на вторые сутки после травмы. Однако пик развития воспалительной реакции, связанный і непосредственно с травмой, регистрировался на 3-5 сутки, с уменьшением количества новых регистрируемых случаев к 7-м суткам (Рис. 2). В генезе генерализованного воспалительного ответа, развивающегося в более поздние сроки после травмы, определяющую роль играет присоединившаяся инфекция. Случаи развития ССВО, регистрируемые в промежутке свыше 7 суток после травмы, были обусловлены реакцией организма на инфекционную бактериальную агрессию. Эти данные подтверждаются результатами теста определения уровня прокальцитонина в крови, который служит высокоспецифическим маркёром развития бактериальной инфекции и сепсиса [29].
Выраженность проявлений симптоматики ССВО варьировала от SIRS-2 до SIRS-4, при этом у 35% пациентов отмечено двухсимптомное проявление ССВО. В дальнейшем у большинства пострадавших течение заболевания приобретало характер прогрессирующей генерализованной воспалительной реакции, от SIRS-2 при клинической манифестации до SIRS-4, с развитием у 48% пациентов сепсиса, у 22% - септического шока и ПОН.
Для выявления прогностических факторов, влияющих на развитие ССВО у пострадавших с ТСТ, мы изучили взаимосвязь между рядом параметров: тяжестью состояния пациентов при поступлении в отделение реанимации, наличием и тяжестью черепно-мозговой травмы, возрастом и полом больных и развитием у них ССВО.
Как следует из данных приведённых в таблице, генерализованная воспалительная реакция наблюдалась значительно чаще у пациентов с тяжестью состояния более 20 баллов по шкале АРАСНЕ-И (р 0,01), причём наибольшую прогностическую значимость имела бальная оценка тяжести состояния по АРАСНЕ-П, выполненная в первые трое суток после поступления пострадавшего в отделение реанимации. Нами отмечено, что факторами, отягощающими состояние больных и влияющими на прогноз течения посттравматического периода, служили несвоевременно корригированные на этапах оказания первой помощи расстройства дыхания и кровообращения. У пациентов, поступавших с явлениями травматического и постгеморрагического шока (САД 60мм.рт.ст), острой дыхательной недостаточности (Sp02 92%, РаО2 60мм.рт.ст.), впоследствии значительно чаще развивались осложнения, в том числе и инфекционные. При этом тяжесть состояния этих больных возрастала прямо пропорционально продолжительности периода имевших место нарушений витальных функций.
Мы также проанализировали зависимость развития ССВО от тяжести черепно-мозговой травмы (Табл. 14). В результате этого было установлено, что количество случаев развития системной воспалительной реакции значительно выше у пациентов с тяжёлой ЧМТ с оценкой уровня сознания менее 12 баллов по шкале комы Глазго (р 0,01).
Отдельно нами была проанализирована вероятность связи между частотой развития ССВО и возрастом пострадавших. В исследуемой нами выборке пациентов в возрасте от 18 до 55 не выявлено достоверного отличия в частоте развития ССВО у пациентов разных возрастных групп (р 0,05). Не отмечено также достоверной зависимости между случаями развития ССВО и полом пострадавших (р 0,05).
Выполненный нами корреляционный анализ подтвердил наличие зависимости между развитием ССВО и тяжестью состояния по АРАСНЕ-П 20 баллов (коэффициент корреляции Бравэ-Пирсона г = 0,71), тяжелой ЧМТ, GCS 12 баллов (г = 0,53), что позволяет говорить о данных показателях, как о факторах риска развития ССВО у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.
В нашем исследовании, для уточнения роли инфекционных агентов в развитии генерализованной воспалительной реакции у пострадавших с сочетанной травмой, 25 пациентам с признаками ССВО в динамике было выполнено исследование уровня прокальцитонина (РСТ) сыворотки крови, являющегося достоверным показателем развития бактериальной инфекции и сепсиса (Табл. 15). Исследование проводилось полуколичественным методом.
Проведенные исследования подтвердили первично асептический характер ССВО у 72 % пострадавших с политравмой. В более поздние сроки после травмы (5-10 сутки) отмечена тенденция к увеличению роли инфекционных агентов в развитии генерализованного воспаления.
Учитывая, что у наблюдаемых пациентов изначально (на момент травмы) отсутствовали явные очаги инфекции, нами были изучены механизмы и пути развития инфекционных осложнений у пострадавших с ТСТ.
Для этого были проведены исследования, позволившие установить сроки развития и характер инфекционных осложнений у пострадавших с ТСТ, находящихся на лечении в ОР. В результате этого была отмечена корреляция между частотой возникновения инфекционных осложнений, временем от момента получения травмы и длительностью нахождения пациента в ОР (р 0,05). В первые 5 суток после травмы осложнения регистрировались у 15% пациентов; до 10 суток - у 55% . Свыше 10 суток лечения в ОР инфекционные осложнения регистрировались у 95% пациентов.
Как правило, у большинства пострадавших наблюдалось сочетание двух и более инфекционных осложнений. Из общего количества всех случаев инфекционных осложнений нами была рассчитана доля отдельных нозологических форм, наиболее частыми из которых были (Рис. 5):
- гнойный трахеобронхит - 69 случаев (30,8%);
- синуситы - 63 случаев (28,1%);
- нозокомиальная пневмония - 31 случай (13,8%), в том числе 5 случаев (2,23%о) с предшествующей аспирацией желудочного содержимого или крови;
- нагноение гематом, ран и трофических повреждений кожных покровов -26 ел. (11,6%);
- гнойные процессы в брюшной полости - 16 ел. (7,1% );
- инфекционные процессы мочеполовой системы - 12 сл.(5,4% ), менингоэнцефалит - 7 ел. (3,1% ).
Таким образом, в общей структуре всех инфекционных осложнений их большая часть (72% ) связана с инфекцией верхних и нижних дыхательных путей. Высокая частота этих осложнений обусловлена тяжестью состояния пострадавших и характером травмы (длительное бессознательное состояние, переломы костей лицевого черепа, закрытая травма грудной клетки), аспирацией содержимого полости рта и желудка, проведением ИВЛ, длительной назо-гастральной интубацией. Инфекция органов брюшной полости, составляющая 7,1%) в структуре инфекционных осложнений, в большинстве случаев была связана с предшествующей травмой (разрывы печени, селезенки, нарушение целостности кишечника), в 2 случаях - с перфорацией острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки, в 5 случаях - с острым панкреатитом, и в 1 случае - с острой непроходимостью тонкого кишечника. Инфекции мочеполовой системы в подавляющем большинстве случаев были обусловлены длительной катетеризацией мочевого пузыря. Инфекции кожных покровов включали позиционно-трофические нарушения кожных покровов, нагноение травматических повреждений и гематом мягких тканей, а также нагноение послеоперационных ран
Контроль клинической эффективности и безопасности применения адреномиметиков у пациентов с ССВО, сепсисом и септическим шоком
Несмотря на то, что адреномиметическая поддержка включена в перечень приоритетных методов лечения пациентов с сепсисом, септическим шоком, до настоящего времени рядом специалистов высказываются противоречивые мнения относительно возможной опасности длительного её проведения. Некоторые авторы отмечают потенциальную возможность возникновения осложнений после применения вазопрессоров: развитие периферичецкого вазоспазма и циркуляторной гипоксиии внутренних органов. При этом указывается на вероятный положительный эффект от введения других адреномиметиков - допамина и допексамина, способных избирательно улучшать мезентериальное и почечное кровоснабжение за счет расширения сосудов.
В условиях нарушения сосудистого тонуса (вплоть до вазомоторной атонии) с позиций патогенеза развития гемодинамических расстройств при ССВО от применения вазоперессоров можно ожидать положительный эффект на уровне центральной гемодинамики (повышение АД ср. и соответственно улучшение органной перфузии). Использование же препаратов, избирательно расширяющих органные сосуды, в условиях невосстановленной центральной гемодинамики будет сопровождаться снижением перфузионного давления и ухудшением кровоснабжения внутренних органов.
На этом этапе исследования, на примере пациентов первой группы, нами была проведена оценка безопасности и эффективности длительного применения адреномиметических препаратов у пострадавших с ТСТ в фазе развития ССВО. Результаты применения адреномиметиков у пациентов второй группы не рассматривались ввиду их позднего назначения на фоне уже существующих расстройств гемодинамики и газотранспорта, метаболических отклонений, безусловно сопровождавшихся развитием гипоксии внутренних органов.
Для оценки влияния адреномиметических препаратов на периферическое кровообращение мы изучили изменение состояния органного кровотока и функциональной активности внутренних органов на фоне введения адреномиметических препаратов для коррекции гемодинамических расстройств в фазе ССВО. Для этого проводилась инструментальная и лабораторная диагностика состояния церебрального и мезентериального кровообращения, а также лабораторная оценка функционального состояния почек, печени, миокарда. Мы применили метод желудочной тонометрии, позволяющий инструментально контролировать состояние мезентериального кровообращения, а также методику ретроградной катетеризации внутренней яремной вены для оценки уровня церебрального кровотока путём исследования оксигенации крови в луковице яремной вены (SJ02).
Оценка функционального состояния внутренних органов, косвенно отражающего состояние органной перфузии, осуществлялась нами на основании следующих лабораторных показателей: уровень электролитов крови, креатинина крови, АлАТ, АсАТ, КФК, билирубин, общий белок, альбумин, амилаза крови (Табл. 25).
Ферменты аланинаминотрансфераза (АлАТ) и аспартатаминотрансфераза (АсАТ) относятся к внутриклеточным ферментам, широко распространенным в тканях человека (печени, почках, поджелудочной железе, скелетной мусклатуре). Изменение уровня АлАТ и АсАТ, увеличение активности данных ферментов в плазме указывает на повреждение клеток. Активность ферментов в крови повышается при механическом и гипоксическом поражении органов и тканей, богатых этим ферментом; причём имеется относительная корреляция между объемом вовлеченной в процесс ткани и активностью фермента в плазме.
В нашей работе динамика изменений уровня АлАТ, АсАТ и КФК напрямую зависела от характера, тяжести травмы. Так, наиболее значимые увеличения контролируемых величин - до 300-500 Ед/л, а КФК до 4000-5000 Ед/л - отмечены в первые трое суток у пациентов с закрытой травмой живота, повреждением печени, размозжением мышечной ткани. У некоторых пациентов повторный пик уровня ферментов АлАТ и АсАТ наблюдался на фоне применения ряда фармакологических препаратов, в том числе антибиотиков из ряда карбапенемов. Не отмечено достоверного изменения уровня исследуемых ферментов на фоне проведения терапии адреномиметиками. В целом, сохранялась тенденция к постепенному снижению уровня ферментемии, обусловленной травмой.
По результатам изучения динамики ферментов в крови и электрокардиографических изменений, не отмечено также признаков ухудшения кровоснабжения миокарда на фоне применения адреномиметиков. Напротив, у ряда пациентов с ушибом сердца, проявлявшегося снижением глобальной сократительной функции по данным ЭХО-КГ, нестабильной гемодинамикой, применение добутамина в дозе до 10 мкг\кг\мин, сопровождалось улучшением показателей артериального давления и уменьшением тахикардии. Поддержание АД ср. на уровне выше 70 мм.рт.ст., АД диаст. выше 60 мм.рт.ст. и снижение преднагрузки за счёт уменьшения объёма инфузионной терапии сопровождалось положительной ЭКГ-динамикой.
Для изучения функционального состояния почек проводили контроль следующих показателей: креатинин крови, суточный и почасовой диурез. На фоне проводимой нами терапии, у 8 пациентов с признаками формирующейся преренальной ОПН, развившейся вследствие перенесенного травматического или септического шока, отмечено обратное развитие симптоматики ОПН: восстановление диуреза, снижение уровня мочевины и креатинина в крови, связанное с восстановлением адекватной гемодинамики и перфузии. Оптимизация почечной перфузии путем увеличения объёма вводимых жидкостей была недостаточна. В этой ситуации применение вазопрессоров не только не ухудшало состояния почек, но способствовало восстановлению функциональной активности. Полученные нами данные согласуются с результатами зарубежных исследователей, указывающих, что при развитии преренальной ОПН на фоне гипотонии, вызванной сесписом, применение норадреналина способствовало восстановлению перфузионного давления и обратному развитию симптомов ОПН [151, 155].
При критическом снижении системного кровообращения (АД сист. ниже 90 мм.рт.ст.) давление почечной перфузии и ренальный кровоток находятся в линейной зависимости: перфузия почек напрямую зависит от значения АД ср. [106]. Таким образом, восстановление безопасного уровня АД после назначения вазопрессоров позволяет избежать ишемизации почек и развития их і гипоксического повреждения. Применение дофамина или допексамина, обладающих способностью селективно расширять почечные сосуды не приводит к улучшению кровоснабжения почек при АДср. ниже 70-60 мм .рт.ст. В такой ситуации у наблюдаемых больных мы констатировали отсутствие эффекта от применения этих препаратов на развитие ОПН.
![Диагностика ранних стадий острого повреждения легких при тяжелой сочетанной травме (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4358/191790.png "Диагностика ранних стадий острого повреждения легких при тяжелой сочетанной травме (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Лысенко Дмитрий Владимирович")
![Бронхофиброскопия в диагностике и лечении легочных осложнений у больных с сочетанной травмой груди [Электронный ресурс]](/i/i/4413/204412.png "Бронхофиброскопия в диагностике и лечении легочных осложнений у больных с сочетанной травмой груди [Электронный ресурс] Креймер Вадим Дмитриевич")
