Введение к работе
Актуальность темы. В связи с относительным постарением населения цивилизованных стран регистрируется рост числа хирургических вмешательств у геронтологических больных.Лечение этих больных представляет собой сложную проблему:у них чаще встречаются интра- и послеоперационные осложнения,выше показатели летальности.Это связано с рядом причингфизиологическим старением организма,большой частотой сопутствующей патологии,увеличением количества неблагоприятных лекарственных реакций,которые встречаются в 2-3 раза чаще,чем у молодых,и в большинстве своём носят дозозависимый характер.Неадекватные ответы на фармакологические средства объясняют увеличением чувствительности к лекарствам и (или) снижением элиминации,ведущим к высоким концентрациям препаратов в крови.
Анестезиологическое пособие во время операции связано с массивным фармакологическим воздействием,которое само по себе опасно у больных пожилого и старческого возраста.Следовательно, необходим метод анестезии,сочетающий адекватную анестезиологическую защиту с минимальной фармакологической агрессией.В значительной степени этим требованиям отвечает метод эпидуральной анестезии,который В.Ф.Ковельский.Р.Н.Панасенко (1990),Ю.П.Буты-лин (1987),Л.С.Зярзар с соавт(1987),В.С.Щелкунов (1976) считают методом выбора при операциях на нижней половине тела у геронтологических больных.С другой стороны,необходимо детальное изучение особенностей фармакодинамики и фармакокинетики используемых лекарств у пациентов старших возрастных групп,поиск путей повышения эффективности и безопасности терапии.В.И.Сачков (I98G) утверждает,что для проведения адекватной анестезии необходимо понимание механизмов действия и путей превращения лекарств применительно к конкретному больному в постоянно меняющихся условиях операции и анестезии.
Эпидуральную анестезию (ЭА) в настоящее время практически не применяют в изолированном виде.Для облегчения переносимости операции,создания эмоционального комфорта,выключения сознания дополнительно вводят различные психотропные средства.Препаратами выбора для достижения этих целей считают бензодиазепины,среди которых в нашей стране наибольшее распространение получил диазепам.
Широкое использование этого препарата связано с удачным спектром его фармакологических свойств.Он обладает седативным, анксиолитическим,гипнотическим действием,способен вызывать ам-незіт.Эти эффекты сопровождаются минимальной депрессией сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Противники его применения у геронтологических больных аргументируют свою позицию тем,что с возрастом увеличивается чувствительность к диаэепаму,возможны развитие чрезмерной седации, депрессии дыхания,гипотонии,рецидивы сонливости в послеоперационном періоде.В пожилом и старческом возрасте уменьшается клиренс препарата,удлиняется период полувыведения,в связи с чем невозможно предсказать длительность его действия (и.м.ward, P.Hutton,1990;B.Ricou et al.,1986).
Несмотря на многосторонние исследования клинической фармакологии диазепама,в том числе в геронтологии,недостаточно изучены особенности его поведения в течение операций,выполняемых в условиях ЭА.Остаются спорньыи вопросы о механизмах повышения чувствительности к препарату,о взаимоотношениях "концентрация-эффект" .Решение этих вопросов отвечает интересам анестезиологической практики и позволит обосновать рациональное использование диазепама для внутривенной седации на фоне ЭА.
Цель исследования. Дать оценку эффективности и безопасности ЭА в сочетании с внутривенной атараксией диазепамом у геронтологических больных на основе клинических,фармакокинети-ческих и лабораторных данных.Для достижения поставленной цели были сформулированы еледуюцие задачи:
-
Провести сравнительный анализ течения ЭА в сочетании с вызываемой диазепамом атараксией в различных возрастных группах,оценить безопасность методики.
-
Определить адекватность анестезиологической защиты при используемом варианте анестезии.
-
Исследовать исходное состояние метаболизирующей функции печени (ИШ) в различных возрастных группах.
-
Изучить возрастные особенности фармакокинетики и фарма-кодинамики диазепама у наблюдаемых больных и их зависимость от исходного состояния метаболизирующей функции печени.
Научная новизна. Впервые на основе клинических,фармакоки-нетических и лабораторных данных обоснована целесообразность
применения ЭА в сочетании с внутривенным введением диазепама у геронтологических больных.
Предложены оптимальные дозы диазепама для эффективной атараксии на фоне ЭА у больных пожилого и старческого возраста.
Установлено,что факторы ЭА и операции оказывают решающее влияние на направленность изменений фармакокинетики диазепама в тазличных возрастных группах.
Впервые показаны неизменность или уменьшение объёма распределения и периода полувыведения диазепама на фоне ЭА у больных пожилого и старческого возраста в-сравнении с молодыми. С учетом обнаруженных особенностей доказана безопасность предложенных доз диазепама.Установлен диапазон минимальных эффективных концентраций препарата для больных разных возрастных групп.
Обнаружено,что ослабление МФП у больных пожилого и старческого возраста нельзя объяснить только влиянием возрастного уменьшения её массы,поскольку получены данные об изменениях в системе микросомального метаболизма.
Теоретическая значимость и практическая ценность.
-
Полученные клинико-лаборагорше данные позволяют сделать заключение об эффективности,адекватности и безопасности ЭА в сочетании с внутривенной атараксией диазепамом у геронтологических больных.
-
Результаты исследования вносят определённый вклад в уточнение представлений о механизмах возрастных изменений М<Ш.
-
Установлено,что ЭА и операция вызывают изменения фар-макокинетики диазепама у геронтологических больных,в частности неизменность или уменьшение объёма распределения,периода полу-выведения препарата.Объяснена роль этих особенностей в клинических эффектах диазепама у больных пожилого и старческого возраста, до казана эффективность и безопасность предложенных доз.
-
Определение МФП по данным антипиринового теста не может служить надёжным критерием для прогнозирования клиренса и периода полувыведения диазепама,вводимого на фоне ЭА.
На защиту выносятся следующие основные положения: I. Низкая ЭА в сочетании с внутривенной атараксией диазепамом является адекватным методом анестезиологического обеспечения операций на органах малого таза у геронтологических больных.
і »
-
ЭА и операция вызывают качественные сдвиги фармакоки-нетикп диазепама у геронтологических больных: неизменность объёмов распределения и периодов полувыведения у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми и уменьшение этих показателей у стариков.Клиническим следствием данных особенностей является безопасное использование предложенных доз для эффективной атараксии в. старших возрастных группах.
-
Возрастное снижение МФП объясняется уменьшением массы органа и изменениями активности ферментов микросомального окисления.
-
Определение МФП с помощью антипиринового теста не может служить надёжным критерием для прогнозирования клиренса и периода полувыведения диазепама,вводимого на фоне ЭА.
Практическое внедрение. Разработанный вариант анестезии внедрён в практику анестезиологических отделений областной клинической больницы и больницы скорой и неотложной помощи № 2 г.Новосибпрска;результаты изучения ИФП и фармакокинетики диазепама у геронтологических больных - в учебный процесс на кафедрах фармакологии и госпитальной хирургии Новосибирского медицинского института.По результатам исследования внедрено одно рационализаторское предложение.
Апробация работы: прошла на совместном заседании кафедр госпитальной хирургии и фармакологии НоТКЗМИ.Матеряалы диссертации доложены на Всесоюзной научной конференции "Актуальные проблемы лекарственной токсикологии"(Москва, 1990),на межобластной конференции молодых учёных "Актуальные вопросы анестезиология к реаниматологии"(Донецк,1990),на УІІІ республиканской конференции анестезиологов-реаниматологов Казахстана (Целиноград, 1990),на II съезде анестезиологов-реаниматологов Беларуси (Минск,1991),на конференциях молодых ученых Новосибирского медицинского института (1990,1991,1992),на научно-практической конференции хирургов и анестезиологов-реаниматологов Новосибирской области.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных
работ.
Объём и структура диссертации.Работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения,шести глав,выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.Иллюстрирована 21 таблицей,6 рисунками.Библиографический указатель
включает 232 источника литературы (53 советских и 179 иностранных авторов).Весь материал,представленный в диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.
