Введение к работе
Актуальность темы исследования
Ишемическая болезнь сердца на сегодняшний день является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности взрослого населения Лечение больных ИБС направлено на улучшение качества жизни, уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, увеличение продолжительности жизни Достижение этих целей обеспечивается с помощью как медикаментозного, так и хирургического лечения, в частности аортокоронарного шунтирования Операции производятся на открытом сердце с использованием искусственного кровообращения, либо стабилизатора «Octopus» Искусственное кровообращение приводит к различным биохимическим сдвигам и сложным нарушениям гомеостаза в организме (Караськов А.М, Ломиворотов ВВ. 2004; Т Morgan, 1998; FA Hensley, 2000), включая активацию процессов перекисного окисления липидов, что сопровождается повышенным образованием свободных радикалов, обладающих выраженным повреждающим действием на клеточные структуры (ЮА Владимиров, А.И Арчаков, 1972) В связи с этим, происходит изменение в субклеточных структурах и нарушение проницаемости клеточных мембран, что в свою очередь влияет на процессы биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных субстратов в гепатоцитах (Ф И Юлдашева, 1997, D McKindley, 1998)*
Изменение печёночного микросомального окисления, особенно его замедление, может сопровождаться сложными нарушениями процессов метаболизма и детоксикации, приводить к кумуляции лекарственных препаратов, их метаболитов, с усилением или ослаблением их фармакологического эффекта, увеличением токсического действия (А И Арчаков 1978, Д Парк, 1973, SherlokS, 1992; Ноеп Р., 2001)
В кардиологии, и особенно в кардиоанестезиологии, используется огромное количество лекарственных препаратов, включая р-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антикоагулянты, нитраты, барбитураты, транквилизаторы, наркотические анальгетики, газовые анестетики, миорелаксанты и др, биотрансформация которых происходит в печени с участием цитохром Р-450-зависимых
монооксигеназ гепатоцитов (Д Парк, 1973; Н Remmer, 1970; К. Piafsky, 1980)
Поэтому становится актуальным исследование активности цитохром Р-450-зависимых микросомальных монооксигеназ печени, их взаимосвязь с системой перекисного окисления липидов у больных ИБС до и после кардиохирургического вмешательства, что позволило бы оценить патогенетическое влияние операционного стресса и искусственного кровообращения на монооксигеназную функцию печени, а в дальнейшем проводить анестезиологическое обеспечение и фармакотерапию с учетом изменений ее показателей
Цель исследования: Изучить динамику монооксигеназной функции печени при операциях прямой реваскуляризации миокарда у больных ИБС, а также разработать мероприятия по коррекции ее нарушений в послеоперационном периоде
Задачи исследования:
Изучить исходное состояние монооксигеназной функции печени у больных ишемической болезнью сердца.
Исследовать динамику фармакокинетических параметров антипирина до и после операции реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения и при работе на бьющемся сердце
Оценить влияние перекисного окисления липидов на монооксигеназную функцию печени при кардиохирургаческих вмешательствах
Разработать мероприятия по коррекции биотрансформирующей функции печени в послеоперационном периоде
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка и анализ динамики активности монооксигеназной функции печени у больных ишемической болезнью сердца до и после операций на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения
Выявлено, что операции коронарного шунтирования, выполняемые в условиях искусственного кровообращения, сопровождаются увеличением
периода полувьшедения антипирина на 30% и снижением клиренса антипирина на 25% в раннем послеоперационном периоде.
Впервые изучено влияние на активность микросомальных ферментов печени гапотермического режима перфузии, который способствует замедлению периода полувыведения и снижению клиренса антипирина в первые сутки после операции
Показано, что значимым патогенетическим фактором, приводящим к изменению активности микросомальных ферментов печени, является увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов в крови во время операции, что приводит к увеличению периода полувьшедения в 1,5 раза и снижению клиренса в 1,4 раза, в сравнении с дооперационным уровнем
Показано, что применение индукторов микросомальных ферментов (фенобарбитала) в общей дозе 300 мг за 2-3 дня до операции у пациентов ишемической болезнью сердца, оперирующихся в условиях искусственного кровообращения, способствует нормализации биотрансформирующей функции печени в послеоперационном периоде, приводя к повышению ферментативной активности монооксигеназ печени в 1,6 раза.
Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами
Многочисленные исследования системы цитохрома Р-450-зависимых момнооксигеназ базируются на информации, полученной либо на добровольцах, либо на терапевтической категории пациентов, находящихся в стабильном состоянии, либо в опытах на животных. (Арчаков А И 1978; Юлдашева ФИ. 1997; Гуляева ЛФ. 2000, Lambert С. et al., 1991; Feldman AM 2002).
Данных о фармакокинетике и фармакодинамике препаратов у кардиохирургических пациентов в доступной литературе не найдено
В настоящем исследовании, при проведении анализа состояния монооксигеназной системы у кардиохирургической категории больных ишемической болезнью сердца, в клинических условиях, была выявлена взаимосвязь между длительностью искусственного кровообращения, температурным режимом перфузии и изменением активности микросомальных ферментов печени в послеоперационном периоде. При этом
проведен анализ сопряжённого взаимодействия систем перекисного окисления липидов и монооксигеназ печени, который показал, что при активации процессов пероксидации происходит нарушение скорости микросомального окисления Для восстановления активности микросомальных ферментов было необходимо включение в предоперационную подготовку больных ишемической болезнью сердца индукторов (фенобарбитала) цитохром-Р-450-зависимых печеночных монооксигеназ
Практическая значимость полученных новых научных знаний
В результате проведенных исследований было установлено, что при операциях в условиях искусственного кровообращения происходит уменьшение активности ферментов детоксикации, которое носит умеренно выраженный и обратимый характер.
В связи с тем, что операции в условиях ИК сопровождаются снижением активности монооксигеназной системы печени, важное значение имеет тактика применения лекарственных препаратов При уменьшении скорости их печеночного метаболизма возможна кумуляция в организме, что может приводить к усилению или ослаблению их фармакологического эффекта В связи с этим у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения безопасность проводимой лекарственной терапии должна предусматривать дозирование препаратов с учетом индивидуальных показателей фармакокинетики антипирина
Разработан новый метод по профилактике снижения детоксикационной функции печени у больных ИБС при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения Показано, что применение фенобарбитала эффективно предотвращает снижение активности процессов биотрансформации ксенобиотиков в печени. На основании полученных результатов была разработана оптимальная схема назначения фенобарбитала пациентам ИБС с целью индукции микросомальных ферментов печени
Достоверность выводов и рекомендаций
Выводы и рекомендации основаны на результатах обработки современными статистическими программами базы данных, включающей
122 пациента, которым выполнена операция коронарного шунтирования, что является свидетельством достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе Все выводы и рекомендации бьши опубликованы в реферируемых изданиях и не получили критических замечаний
Краткая характеристика " клинического материала (объекта исследования) и научных методов исследования
В основе диссертационной работы лежит материал исследования 122 больных, оперированных за период с января 2004 г по май 2006 г в ФГУ "ННИИПК им акад ЕН Мешалкина Росмедтехнологий» Среди обследованных больных было 119 (97,5 %) мужчин и 3 (2,5 %) женщины
По классификации Американской ассоциации анестезиологов (ASA) 96 больных имели III степень анестезиологаческого риска (78,7%), IV степень - 26 пациентов (21,3%)
Всем пациентам с ИБС выполнена операция прямой реваскуляризации миокарда В условиях искусственного кровообращения было прооперировано 111 больных, из них перфузия длительностью более 2 часов имела место у 39 пациентов Гипотермический режим перфузии проводился у 40 пациентов На работающем сердце, с использованием аппарата "Octopus", в условиях нормотермии, операция выполнена 11 пациентам 15 пациентов накануне операции получали в премедикации фенобарбитал в дозе 100 мг 2 раза в сутк
Монооксигеназную функцию печени оценивали по показателям фармакокинетики антипирина, периоду полувыведения, клиренсу, объёму распределения, которые отражают суммарную активность цитохром-Р-450-зависимой микросомальной монооксигеназной системы печени
Период полувыведения антипирина рассчитывали по методу наименьших квадратов, клиренс антипирина и очевидный объем его распределения вычисляли по формуле
где- I - доза антипирина (мг), Q - экстраполированная концентрация антипирина, I/Q - очевидный объем распределения антипирина, 0,693/1 -константа скорости элиминации антипирина
Для оценки перекисного окисления липидов изучали содержание вторичных продуктов процесса пероксидации сопряженных триенов и малонового диальдегида В качестве показателей системы антиоксидантной защиты оценивали активность каталазы и уровень церуллоплазмина
Функциональную активность печени оценивали по стандартным биохимическим маркерам Исследовали уровень общего белка, альбумина, общего билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, сывороточных трансаминаз - ACT, АЛТ
Все показатели исследовались в динамике на следующих этапах
Исходно (за 1-2 дня до операции)
После окончания операции
На 1-е сутки после операции
На 3-5-е сутки после операции
На 8-10-е сутки после операции
Электронная база данных исследуемых пациентов составлена в формате
Microsoft Excel 2007 Статистическая обработка материала проведена с
использованием программного Statistica 6 0 (StatSoft, США), а также
Microsoft Excel 2007 в пакете Microsoft Office 2007 (Microsoft, США) Достоверность полученных результатов и уровень значимости выводов оценивали для р < 0,05 Средние величины представлены в виде М±т, различия между средними значениями считались достоверными при значении р < 0,05
Использованное оснащение, оборудование и аппаратура
При обследовании пациентов использовалась следующая аппаратура монитор модульный AS/3 (Датекс-Энгстром, Финляндия); биохимический анализатор FP-901 (Лабсистемс, Россия); биохимический анализатор Konelab-20 (Финляндия); спектрофотометры СФ-26 (Ломо, Россия)
Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования
Автор самостоятельно разработал план обследования пациентов, обследовал всех пациентов включенных в настоящее исследование и провёл
статистический анализ и дал научную интерпретацию полученных данных. Личное участие автора в получении научных результатов, приведенных в диссертации, подтверждается соавторством в публикациях по теме диссертации
Апробация работы и публикации по теме диссертации
Основные положения, выводы и практические рекомендации доложены на форумах различного уровня, включая 10 Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов (Москва 2004г); 9-11 Ежегодные сессии научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А.Н Бакулева РАМН (Москва 2005, 2006, 2007гг), 5е Научные чтения, посвященные памяти акад РАМН Е.Н. Мешалкина, с международным участием (Новосибирск 2006г), 21st Annual Meeting Europ.Assoc. of Cardiothoracic Anaesthesiologist (Italy, Venice 2006y), Wold society of cardio-Thoracic surgeons 17th Wold Congress & 20th annual Meeting of Japan Chapter. (Japan, Kyoto 2007y) и опубликованы в центральной научно-медицинской литературе
По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них в журналах и изданиях, рекомендованных в перечне ВАК - 5 статей, тезисов - 21
Структура и объем диссертации
