Введение к работе
Актуальность темы диссертации.
Основной проблемой современной антропологической науки являет-1 изучение изменчивости фенотипа человека под воздействием средовых генетических факторов, взаимоотношения человеческих популяций с из-енениями окружающей среды и в связи с адаптационными процессами, ольшое внимание уделяется оценке показателей здоровья в поиске грани нормального-патологического» в связи с донозологической диагностикой ранней профилактикой адаптационного срыва (Л.И.Тегако и соавт., 1996).
Раздел антропогенетики включает антропологическое изучение зако-эмерностей распределения в популяциях человека генетических марке-эв, детерминирующих своеобразие нормальных и патологических адап-ационных реакций организма на негативное воздействие различных фак-эров внутренней и внешней среды.
Актуальность диссертационного исследования заключается в том, го своевременное выявление лиц с предрасположенностью к многофак-эрным заболеваниям, является основой целенаправленного планирова-ля профилактических мероприятий по предупреждению этих заболевали.
В структуре общей заболеваемости многофакторная патология со-гавляет более 90% (Н.П.Бочков, 1998). К ней относятся такие широко рас-оостраненные заболевания, как артериальная гипертензия, ишемическая олезнь сердца, диабет, ревматизм, болезни желудочно-кишечного тракта, очевыделительной и бронхо-легочной систем, а также многие другие не-нфекционные заболевания (М.Е.Вартанян, А.В.Снежневский, 1976; Э.Е.Вельтищев, 1984; О.К.Ботвиньев, 1986; С.К.Клюева, 1990). Манифе-гация и развитие многофакторных заболеваний зависит от многих средо-ых и многих генетических факторов. Совокупность генетических факторов пределяет генетическую предрасположенность к данному заболеванию, ля разных многофакторных заболеваний генетическая компонента со-гавляет от 60 до 90%. В связи с этим анализ генетической предрасполо-енности к распространенным многофакторным заболеваниям является ктуальной проблемой для современной антропологии. Важной задачей вляется решение вопроса о влиянии различных генетических процессов а формирование индивидуальной генетической предрасположенности. В рикладном аспекте правильная оценка степени индивидуального риска ногофакторного заболевания позволяет выявлять контингент лиц, нуж-ающихся в профилактических мероприятиях.
Связь работы с крупными научными программами, темами.
Диссертационная работа является фрагментом научной тематики отела медицинских систем БелЦМТ, посвященной изучению предрасполо-
2 женности к сердечно-сосудистым заболеваниям у детей и взроет которая разрабатывается с 1989 года в рамках ГНТП по следующим тем НИР: «Провести медицинские контрольные исследования, разработа создать и внедрить программно-аппаратный комплекс прогноза и диагнс артериальной гипертензии у детей (ПРОФЭС-1)»; «Исследовать генети' скую структуру предрасположенности, разработать модели и алгоритм создать и внедрить комплекс для прогноза и диагноза артериальной гип тензии у взрослых (ПРОФЭС-2)».
Цель и задачи исследования.
Цель исследования - разработать модель для оценок индивидуа нога риска на основе исследования антропогенетических аспектов пр расположенности к многофакторным заболеваниям.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Исследовать влияние сегрегационного генетического груза на мейную отягощенность по многофакторным заболеваниям.
-
Разработать модели и алгоритм выявления гармонических мар ров для оценки предрасположенности к многофакторным заболевани:
-
Провести сравнительное исследование моделей выявления г монических маркеров в рамках известных подходов к анализу биол< ческой гармоничности.
-
Выявить высоконаследуемые гармонические маркеры устойчі/ сти и предрасположенности к артериальной гипертензии.
-
Разработать модель для оценок индивидуального фенотипичеі го риска многофакторных заболеваний и провести ее верификацик примере артериальной гипертензии.
Объект и предмет исследования.
Объект исследования - популяционные выборки семей, пробан которых страдает тем или иным многофакторным заболеванием (артс-альной гипертензией, бронхиальной астмой и др.). Всего исследован охвачено около 3000 человек.
Предмет исследования - генетическая предрасположенность к ь гофакторным заболеваниям и риск их развития как индивидуалі типологические характеристики состояния здоровья.
Гипотеза.
В процессе существования популяции в определенных условиях ды отбираются наиболее адаптивные генотипы, причем отбор идет ні уровне отдельных генов (кроме летальных, полулетальных и т.п.), і уровне цельных генотипов. Поэтому можно предположить, что в проці микроэволюции данной популяции отдельные гены как бы "подгоняю друг к другу, и в итоге представляют цельную, сбалансированную, га) ничную систему, оптимально (гармонично) функционирующую в даі-условиях среды. Гармония генотипа относительно данной среды оказ
ется нарушенной в трех случаях: 1) высокого сегрегационного груза, 2) высокого мутационного груза, 3) высокого экологического груза. Влияние мутационного генетического груза на предрасположенность к многофакторным заболеваниям мало существенно из-за низкой частоты мутаций по сравнению с частотой многофакторной патологии. Экологический груз не может быть среди причин генетической предрасположенности по определению. Остается сегрегационный генетический груз, возникающий в результате рекомбинационного процесса. Но если рекомбинации происходят между близкими генотипами (эубридинг), то вероятность "разбалансиров-ки" генотипов потомков ниже, чем при аутбридинге. Последнее утверждение справедливо также и по отношению к комбинации отцовского и материнского генотипов при оплодотворении. Таким образом, суть гипотезы в том, что в результате комбинации или рекомбинации может нарушаться гармония генотипа потомка как оптимальной системы генов, что приводит к состоянию предрасположенности. Отсюда следует, что предрасположенные лица обладают от рождения дисгармоничным генотипом и могут заболеть при соответствующих и достаточных влияниях внешней среды.
Методология и методы проведенного исследования.
Основу работы составила методология генетического анализа и математического моделирования. В основу исследования положены генети-ко-статистические методы, реализованные в прикладной программной системе общего и медицинского генетического анализа (ППС ОМЕГА) (V.N.Rostovtsev, A.A.Petrov, O.I.Ryabkova, 1985; В.Н.Ростовцев и соавт., 1995). Для решения поставленных в работе задач использовались методы анализа родословных и оценки семейной отягощенности. Кроме того, на основе индивидуально-типологического подхода автором разработаны методы выявления гармонических маркеров и метод оценки индивидуального риска артериальной гипертензии у детей.
Научная новизна и значимость полученных результатов.
Впервые проведено исследование связи сегрегационного груза и наследственной отягощенности по различным многофакторным заболеваниям.
Впервые предложены методы и алгоритм выявления гармонических маркеров устойчивости и предрасположенности к заболеваниям.
Впервые проведен генетико-дисперсионный анализ показателей гармоничности фенотипических индексов и изучена их наследуемость.
Впервые на основе индивидуально-типологического подхода разработана модель для оценки индивидуального риска развития многофакторных заболеваний. На основе разработанной модели построены методы оценки риска артериальной гипертензии у детей.
Практическая значимость полученных результатов.
Выявленные гармонические маркеры устойчивости и предраспог женности к артериальной гипертензии и модель оценки индивидуальнс риска используются в целях индивидуального прогноза артериальной пертензии в программно-аппаратном комплексе прогноза и диагноза ар-риальной гипертензии у детей.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Сегрегационный генетический груз является основной генети1 ской причиной предрасположенности ко многим многофакторным забо; ваниям, при этом сегрегация порождает гетерогенное множество вариг тов предрасположенности.
-
Основным эффектом сегрегационного генетического груза яв; ется относительное снижение фенотипическои гармоничности, что проі ляется как состояние предрасположенности к заболеваниям.
-
Оценка индивидуального риска многофакторного заболевай является корректной и эффективной в рамках конкретного фенотипичесі го класса предрасположенности.
Личный вклад соискателя.
Все этапы научного исследования, включая постановку цели и зад; а также обработку баз данных и анализ результатов исследования, проі дены лично соискателем под научным руководством доктора медицина наук, профессора В.Н.Ростовцева.
Апробация результатов диссертации.
Материалы диссертации доложены на: 1) 50-ой Юбилейной научн студенческой конференции, Минский государственный медицинский инс тут, 1996 г.; 2) Vll-ом съезде Белорусского общества генетиков и селекці неров, г. Горки, 1997 г.; 3) Международном конгрессе валеологов, г. Сан Петербург, 30 марта 1999 г.; 4) Ученом Совете Белорусского центра ме,і цинских технологий, г. Минск, 5 октября 1999 г.; 5) Генетическом семинг Института генетики и цитологии НАН РБ, 10 февраля 2000 г.
Опубликованность результатов.
По материалам диссертационной работы опубликовано 10 (деся научных работ, из них статей в научных журналах - 2 (две), статей в сб никах научных трудов - 6 (шесть) и тезисов докладов - 2 (два). Общее личество страниц опубликованных материалов - 29 (двадцать девять).
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 106 машинописных страницах. Работа стоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы глав собственных исследований, заключения и приложения. Работа \лп: стрирована 27 таблицами. Список использованных источников включ, 168 наименований.
