Введение к работе
Актуальность работы.
Изучение нейронов, играющих главную роль в функционировании нервной системы, важно на самых различных уровнях и ведет к пониманию не только простейших рефлексов живых организмов, но и, как ожидается, процессов памяти и мышления (Николлс Дж. и др., 2003, Рубин, 1987). Изучение свойств одиночных нейронов и их ансамблей породило весьма полезную парадигму для построения ассоциативных и самообучающихся систем (Веденов, 1988, Накеп, 1996),на простейшем уровне имитирующих элементы высшей нервной деятельности.
В последние десятилетия изучение поведения нейронных моделей было неразрывно связано и с развитием нелинейной динамики. С одной стороны, исследование живых систем всегда поставляло примеры задач, которые привели к созданию многих базовых моделей теории колебаний и нелинейной динамики. С другой стороны, новейшие достижения нелинейной науки немедленно находили применения в науке о живых системах вообще и о нейронах в частности. Среди таковых нельзя не упомянуть открытие детерминированного хаоса, которое, в числе прочего, позволило объяснить и возникновение нерегулярной генерации импульсов, как в одиночных нейронах, так и в их ансамблях. Синхронизация сложных типов колебаний и явления стохастического или когерентного резонанса так же имеют место в динамике нейронных систем.
Несомненно, нейроны являются наиболее важными элементами нервной системы. Однако было бы ошибочно считать нервную деятельность живого организма исключительно продуктом их деятельности. В последние два десятилетия биологами и нейрофизиологами были существенно пересмотрены взгляды на функции глиальных клеток — самых многочисленных клеток в нервной системе. Их число в 10-50 раз больше, чем нейронов, и они заполняют практически все пространство в мозге, не занятое нервными клетками и кровеносными сосудами (Ройтбак, 1993).
Ранее считалось, что основная функция глиальных клеток заключается в обеспечении нейронов питательными веществами. Однако с 80-90 гг. 20-го века их стали рассматривать в качестве полноправного и необходимого элемента работы синапса (помимо пре- и постсинаптических нейронов), а также как необходимый элемент для функционирования нервных клеток. Отдельно моделированием глиальных клеток исследователи заинтересовались только в последние годы. Существует незначительное количество моделей для этого класса, построенных из общих
принципов строения клетки.
Все вышесказанное говорит о том, что хотя важность чисто нейронных моделей по-прежнему высока, однако многие задачи не могут быть адекватно решены в прежних рамках. В настоящее время следует говорить не только о нейронных, но и о нейро-глиальных ансамблях. Простейшим функционально важным таким ансамблем является так называемый трехкомпонентный синапс (tripartive synapse). Этим термином обозначают структуру, включающую отростки пресинаптическо-го и постсинаптического нейрона, собственно синаптические терминалы, а также расположенные в непосредственной близости от них астроци-ты (для млекопитающих), либо поверхность большой глиальной клетки (для беспозвоночных). Именно с функционированием такой структуры связывают предположительный механизм так называемого долговременного потенциирования, который заключается в том, что при высоком уровне активности пресинаптического нейрона глиальные клетки обеспечивают большую длительность воздействия на постсинаптический нейрон, что, в свою очередь, приводит к модификации (развитию) синап-тических терминалов в рамках проявления нейронной пластичности.
В то время как биологи и нейрофизиологи демонстрируют все новые экспериментальные свидетельства сложной динамики нейро-глиальных систем, в области моделирования и, соответственно, в области изучения их динамики, имеет место заметное отставание. Надкарни и Юнг впервые представили понятие «одетых» нейронов (dressed neurons), представив систему уравнений, описывающих активацию астроцита нейроном посредством инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФЗ). Модель Надкарни и Юнга основана на имеющейся информации об астроцитах позвоночных. Это весьма важный объект моделирования, так как нацеливает исследователей на понимание дополнительных аспектов работы мозга. Однако при этом воспроизводится лишь один из возможных путей активации системы глиальных клеток.
В целом же иерархия моделей нейро-глиальных ансамблей на различных уровнях (от специализированных и количественных до обобщенно-качественных) отсутствует. По этой причине не проводились и планомерные исследования их свойств. Заполнение существующего пробела должно включать разработку «из первых принципов» детальных количественных моделей конкретных объектов, динамика которых определяется величинами, полученными на основе экспериментальных данных и независимыми от предварительных соображений исследователя. Та-
кие модели играют роль вычислительного продолжения эксперимента, давая информацию о реалистичных режимах функционирования нейро-глиальных ансамблей и относительном вкладе различных механизмов. Тем самым они формируют основу для разработки функциональных моделей, на качественном уровне воспроизводящих основные нелинейные механизмы как нейро-глиальных ансамблей в целом, так и отдельных их частей.
Такой комплексный подход к математическому моделированию позволяет, с одной стороны, выявить наиболее общие свойства нейро-глиальных систем как нового класса нелинейных систем, а с другой стороны, сохранить связь с реальными объектами исследования биологов и нейрофизиологов.
Полученные в этом направлении результаты призваны способствовать выработке столь же целостного и стройного взгляда на динамику нейро-глиальных ансамблей, как это имеет место для чисто нейронных систем.
Таким образом, цель диссертационной работы заключается в разработке математических моделей нейро-глиальных ансамблей на количественном и функциональном уровнях, а также исследование основных нелинейных механизмов, определяющих их динамику, в том числе с учетом флуктуации окружающей среды.
Для достижения указанной цели необходимо решить следующие основные задачи:
Разработка на базе имеющихся экспериментальных данных количественной модели малого нейро-глиального ансамбля (фрагмент нервного узла медицинской пиявки), ее тестирование и выявление характерных режимов функционирования.
Исследование типичных динамических и индуцированных шумом режимов, возникающих при взаимодействии нейронов посредством модуляции внеклеточной концентрации калия, выявление соответствующих нелинейных механизмов.
Изучение основных характеристик и особенностей процесса передачи возбуждения, обусловленных резонаторными свойствами нейронов в условиях синаптической связи.
4. Разработка и тестирование функциональной модели нейро-
глиального ансамбля, на качественном уровне воспроизводящей основ
ные пути взаимодействия нейронов и глиальной клетки, выработка, по
возможности, общего взгляда на динамику таких систем.
Научная новизна результатов работы.
На примере фрагмента нервной системы медицинской пиявки впервые предложена количественная математическая модель малого нейро-глиального ансамбля, воспроизводящая особенности, присущие беспозвоночным. Отдельные структурные элементы разработанной модели также обладают существенной новизной. Так, впервые предложена и протестирована на соответствие экспериментальным данным математическая модель Retzius-нейрона, воспроизводящая параметры его электрической активности и характер реакции на стимулирующее воздействие. Впервые разработана математическая модель, учитывающее совместное действие двух различных путей активации выброса кальция в цитоплазму гли-альной клетки.
Впервые сформулирован и протестирован в рамках количественной математической модели механизм самоподдерживающейся активации постсинаптического нейрона (эффект долговременной потенциа-ции), включающий как основное звено цепи причинно-следственных связей, так и модуляцию межклеточной концентрации ионов калия.
Впервые проведено систематическое исследование свойств взаимодействия нейронов посредством изменения внеклеточной концентрации калия. Выявлена дуальность свойств данного типа связи, ответственная за сосуществование различных режимов синхронизации и переходы между ними. Обнаружен новый эффект индуцированного шумом коллективного разряда нейронов в ансамбле и предложено его объяснение.
Обнаружен новый эффект разрушения линейчатой структуры распределения межспайковых интервалов в обобщенной модели нейрона с подпороговыми колебаниями в присутствии флуктуации и вскрыты его возможные механизмы, связанные с характером связей между быстрой и медленной подсистемами модели.
Впервые предложена функциональная модель трехкомпонентного синапса на качественном уровне, воспроизводящая пути активации и формирования отклика глиона (быстрый и медленный).
Достоверность научных выводов работы обусловлена:
обоснованным выбором параметров и вида нелинейностей математических моделей, основанным на сопоставлении с данными экспериментов и известными из литературы причинно-следственными связями;
применением адекватных численных методов решения обыкновен-
ных и стохастических дифференциальных уравнений;
верификацией результатов моделирования посредством сопоставления с известными экспериментальными фактами и известными закономерностями в функционировании живых систем.
Положения и результаты, выносимые на защиту.
Положение 1. Долговременная потенциация постсинаптического нейрона в малом нейро-глиальном ансамбле беспозвоночных может быть обусловлена последовательностью процессов, образующих петлю положительной обратной связи и включающей модуляцию межклеточной концентрации ионов калия, деполяризацию глиальной клетки и потенциал-зависимый рост концентрации кальция в ее цитоплазме, а также кальций-зависимый выброс глутамата в межклеточное пространство. Необходимым условием для реализации описанного механизма и одновременно принципиально важным отличием от случая нейро-глиальных ансамблей позвоночных является наличие достаточной плотности потенциал-зависимых кальциевых каналов на мембране глиальной клетки.
Положение 2. Учет изменения межклеточной концентрации ионов калия вследствие электрической активности нейронов и вызванного этим изменением сдвига равновесного потенциала по калию позволяет описать основные свойства такого типа межклеточного взаимодействия, включающие формирование режимов синхронизации с различным сдвигом фаз и взаимопереходы между ними, а также индуцированные шумом эффекты генерации дополнительного временного масштаба и коллективного разряда ансамбля нейронов
Результат 1. Разработана количественная математическая модель фрагмента сегментарного ганглия медицинской пиявки, включающая описание процессов в четырех взаимодействующих структурных элементах, а именно, в Р-нейроне, R-нейроне, гигантской глиальной клетке, а также в межклеточном пространстве. Модель воспроизводит реперные физиологические показатели, а ее динамика находится в соответствии с доступными экспериментальными результатами.
Результат 2. Предложена функциональная модель малого нейро-глиального ансам-
бля («трехкомпонентного синапса»), допускающая учет различных механизмов активации и формирования отклика глиона, что позволяет учесть различия в строении нервной системы различных живых систем и воспроизвести широкий спектр режимов функционирования глион-активированного постсинаптического нейрона.
Научно-практическая значимость результатов заключается в следующем:
Разработанные количественные модели электрической активности Р- и R-нейронов могут быть использованы в нейрофизиологических исследованиях при изучении сенсорных функций и двигательной активности медицинской пиявки Hirudo Medicinalis;
Разработанные количественная и функциональная модели малого нейро-глиального ансамбля существенно дополняют модельный ряд таких систем, способствуя формированию общего взгляда на их свойства и основные управляющие механизмы;
Выявленные при исследовании функциональных моделей нелинейные механизмы дополняют существующие представления о свойствах нейронных моделях и могут быть использованы в учебном процессе для студентов биологических и биофизических специальностей.
Результаты исследований, проведенные в ходе выполнения диссертационной работы, использовались при выполнении грантов РФФИ 04-02-16769, CRDF REC-006, Роснауки госконтракты №02.442.11.7244 (2006) и №02.512.11.2111 (2007).
Апробация работы и публикации.
Основные результаты работы докладывались на международной конференции «From complex systems theory to clinical neurology» (Germany, Dresden, 2007), шестой международной конференции «Neural Coding 2005» (Germany, Marburg, 2005), на международной школе «Asia pacific summer school on computational biology» (Korea, Pohang, 2006), международной конференции «Dynamics days asia-pacific 4» (Korea, Pohang, 2006), международной конференции «Constructive role of noise in complex systems» (Germany, Dresden, 2006), седьмой международной школе «Хаотические автоколебания и образования структур — ХАОС-2004» (Саратов, 2004), научной конференции «Нелинейные Дни в Саратове для Молодых 2005» (Саратов, 2005), научной конференции «Нелинейные Дни в Саратове для Молодых 2006» (Саратов, 2006), международных конференциях «Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics II»
(Сан-Хосе, США, 2005, 2006, 2007).
Материалы диссертационной работы обсуждались на научных семинарах Института физики Датского технического университета, лаборатории нейрофизиологии университета г. Марбург (Германия) и кафедры радиофизики и нелинейной динамики СГУ.
По теме диссертации в международной и российской печати опубликованы 11 работ, включая 7 статей в реферируемых журналах (в том числе 1 статья в журнале из списка ВАК) и 4 статьи в сборниках и тезисах докладов конференций.
Личный вклад автора. В указанных работах автору принадлежит часть разработки моделей, проведение численных экспериментов, анализ результатов, а также частично постановка задач и проведение теоретического анализа.
