Введение к работе
Актуальность работы.
Вирус гриппа - один из наиболее изученных объектов среди возбудителей опасных заболеваний человека. Тем не менее, в начале 21 века человечество фактически не имеет ни надежного лекарства против него, ни системы вакцинации, способной гарантированно предотвратить заболевание. Поэтому расширение представлений о структурной организации, рецепторной специфичности и репликации вируса в организме хозяина, с целью разработки принципиально новых подходов к терапии предупреждению этого заболевания, является крайне актуальной задачей.
Стадии первичного связывания и проникновения вируса гриппа в клетку-мишень активно изучаются; в результате, устоявшиеся представления о том, что единственным и достаточным рецептором вируса гриппа являются сиалогликаны, регулярно подвергаются сомнению. Современные исследования говорят о возможном существовании дополнительных факторов, способствующих адгезии вирионов на поверхности клетки. Поэтому поиски в данной области являются актуальной задачей, решение которой может привести к разработке нового поколения блокаторов адгезии вируса гриппа. Кроме того, изучение иммунного ответа, прежде всего к поверхностным гликопротеинам вируса гриппа, открывает возможности разработки новых иммунотерапевтических подходов.
Цели и задачи исследования.
Целью данной кандидатской диссертации являлось обнаружение дополнительных факторов рецепции вируса гриппа на начальной стадии заражения клеток.
Предполагалось решить следующие задачи:
-
-
Изучить возможность связывания вируса гриппа с другими углеводами клетки человека, помимо классических лигандов - сиалогликанов.
-
Проверить экспериментально гипотезу о возможности связывания галектинов с вирусом гриппа и установить роль этих белков во взаимодействии вирусных частиц с клеткой-мишенью.
-
Изучить влияние галектинов на свойства поверхности вируса гриппа, в том числе - на связывание антител.
Научная новизна.
В данной работе впервые показано, что в процессе взаимодействия вируса гриппа с клеткой-мишенью способны принимать участие углеводсвязывающие белки - галектины; их роль в инфекционном цикле сложна и неоднозначна:
- большинство (но не все) представителей семейства куриных и человеческих галектинов связываются с вирусом;
галектины, не смотря на способность увеличивать адгезию вируса, выступают как фактор препятствующий проникновению вируса гриппа в клетку;
даже при отсутствии сиало-рецептора, галектины могут обеспечивать высокий уровень адгезии вируса на клетке;
связывание галектинов с вирусом гриппа не приводит к изменению функциональных свойств гемагглютинина и нейраминидазы, но маскирует их антигенные детерминанты.
Практическая значимость.
Обнаруженная компенсаторная роль галектинов при отсутствии сиалорецепторов на клетке заставляет по-новому относиться к терапевтическим методам, нацеленным на ингибирование сиало-опосредованного заякоревания вируса гриппа.
Галектин-опосредованную адгезию вируса гриппа на клетке необходимо учитывать в производстве живых вакцин, которые получают наращиванием вируса в клеточных культурах.
Найденный эффект ингибирования галектинами протективных антивирусных антител открывает новую возможную область для совершенствования анти- вирусной иммунотерапии.
Публикации и апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 2 статьи в рецензируемых журналах. Основные материалы диссертации были представлены на следующих международных конференциях: Summer Course Glycosciences (Нидерланды, 2008), Annual Conference of the Society for Glycobiology (Сан-Диего, 2009).
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, посвященного структурной организации вируса гриппа и общей характеристике класса галектинов, экспериментальной части, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы; содержит 58 рисунков и 4 таблицы.
Похожие диссертации на Галектин-опосредованное связывание вируса гриппа с клетками-мишенями
-
