Введение к работе
Актуальность темы. При дизайне новых биологически активных соединений в их структуры часто включают 1,2,4-триазольный фрагмент благодаря его небольшим размерам и положительному влиянию на водорастворимость получаемых соединений. Он присутствует в структурах известных противовирусных (рибавирин), противогрибковых (флуконазол) и снотворных (триазолам) препаратов. Выбор метода синтеза таких соединений определяется не только набором заместителей в 1,2,4-триазольном кольце, но и в значительной степени возможностями реализации жидкофазного параллельного синтеза как метода производства библиотек, состоящих из небольших молекул и предназначенных для быстрого биохимического скрининга.
Именно благодаря широкому спектру биологической активности соединения, содержащие 1,2,4-триазольную систему, особенно привлекательны для разработки методологии синтеза в жидкой фазе и производства комбинаторных библиотек. В последние годы для поиска новых лекарств все больше рассматриваются ингибиторы различных киназ как возможные мишени. Производные 1,2,4-триазолов являются весьма перспективными для использования в качестве базовых темплейтов для синтеза киназно-ориентированных библиотек. Это предопределило необходимость и целесообразность исследований в выбранном направлении нашей работы.
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им. М. В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1Б-5-856 «Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсонических средств», а также по грантам президента РФ по поддержке ведущих научных школ № НШ-2329.2003.4 и № РИ-112/001/609. Цель работы заключалась в разработке общего метода синтеза 3,4,5-тризамещённых 1,2,4-триазолов, содержащих активные функциональные группы в положении 3 с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек.
Научная новизна. Разработан удобный подход к 1,2,4-триазолсодержащим синтонам, исходя из легко доступных 1,2,4-триазолил-З-тиолов. Синтезируемые таким образом соединения открывают путь к многим ранее малодоступным классам производных 1,2,4-триазола. С использованием полученных 1,2,4-триазол-З-карбальдегидов на основе методов комбинаторной химии был выполнен синтез 2-(1,2,4-триазол-З-ил)бензимидазольной библиотеки. Это позволило оптимизировать новый подход к этим
практически неизвестным соединениям. Аналогично, синтез 3-хлорметил-1,2.4-триазолов открыл новый путь к производным 4-амино-5-(1,2,4-триазол-3-ил)пиримидинов. Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод получения 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих активные функциональные группы в положении 3, исходя из легко доступных ацилгидразинов и изотиоцианатов. Этим методом синтезированы две комбинаторных библиотеки. Они были протестированы в качестве ингибиторов тирозиновых киназ, в частности, с использованием Alk и IGF1R киназ.
Публикации. Материалы диссертационной работы изложены в 7 публикациях, в том числе в 3 статьях и 4 тезисах докладов в сборниках Международных научных конференций.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на II Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва - Санкт-Петербург, 2005), на I научно-технической конференции молодых ученых «Наукоемкие химические технологии» (Москва, 2005), на III Международной научно-практической конференции «Новые технологии в медицине -2006» (Санкт-Петербург, 2006).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, а также выводов и списка цитируемой литературы, включающего библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов.
