Содержание к диссертации
Введение
Литературный обзор 11
1. у-Глутамилирование биогенных аминов в организме низших животных 15
2. Процесс у-глутамилирования у млекопитающих 20
2.1 у-Глутамилирование биогенными аминами белков плазмы и форменных элементов крови 20
2.2. Влияние у-глутамилирования белков биогенными аминами на процессы оплодотворения 23
2.3. Роль процесса у-глутамилирования в центральной нервоной системе 25
2.4. у-Глутамилирование биогенными аминами белков в различных органах и тканях 28
2.5. Изменение содержания у-глутамильных производных аминов в условиях патологии 32
Обсуждение результатов 37
1 Синтез производных биологически активных аминов и их аналогов 38
1.1 Синтез аспартильных производных гистамина 43
1.2 Синтез соединений III и VI, содержащих остаток дикарбоновой кислоты 51
1.3 Синтез природных фенилсодержащих N-ацильных производных различных биогенных аминов (ТгрА, 5-НТ, ТА, PEA) и их аналогов 53
2. Изучение биологических свойств синтезированных соединений 61
2,1 Влияние синтезированных природных фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов и их аналогов на метаболизм арахидоновой кислоты 61
2.2. Анальгетическая и противовоспалительная активность фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов 64
2.3. Ульцерогенное действие на примере З-(и-гидроксифенил)-пропионилфенилэтиламина (XX) 68
2.4. Поведение N-ацильных производных гистамина в модельных системах, продуцирующих и утилизирующих активные формы кислорода 69
2.5. Антигипоксическое действие у-глутамилгистамина и его ближайших аналогов 78
Экспериментальная часть 85
Выводы 112
Список литературы 114
- Процесс у-глутамилирования у млекопитающих
- Роль процесса у-глутамилирования в центральной нервоной системе
- Синтез соединений III и VI, содержащих остаток дикарбоновой кислоты
- Анальгетическая и противовоспалительная активность фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов
Процесс у-глутамилирования у млекопитающих
Функциональную активность тромбоцитов и свертываемость крови в целом во многом определяет интенсивность процесса у-глутамилирования белков. Известно, что на определенном этапе свертывания крови происходит активация тромбина и высвобождение гликопротеина с высокой молекулярной массой — тромбоспондина. В присутствии фактора свертывания крови ХІІІа и [3Н]-путресцина наблюдается присоединение полиамина к у - карбоксилу глутаминовой кислоты в молекуле гликопротеина с молекулярной массой 53.000 в соотношении 2-3 молекулы путресцина на 1 молекулу тромбоспондина. При частичном гидролизе молекулы тромбоспондина под действием тромбина происходит повышение количества присоединенных молекул путресцина к белку (5 молекул путресцина на 1 молекулу гидролизованного тромбоспоядина). При отсутствии полиаминов тромбоспондин полимеризуется или взаимодействует с другими белками плазмы крови при участии фактора свертывания крови ХІПа. Выявлено, что полимеры данного гликопротеина имеют как линейную, так и разветвленную структуры. Непосредственно в кровяном сгустке образуются макромолекулы в присутствии фактора свертывания крови ХІПа, в состав которых входит тромбоспондин и фибрин. Следует отметить, что тромбоспондин синтезируется в различных клетках (моноциты, макрофаги) и оказывает влияние на развитие физиологических процессов (свертывание крови, развитие воспаления). Процесс у-глутамилирования биогенными аминами тромбоспондина, вероятно, является одним из этапов регуляции этих реакций, что косвенно подтверждается наличием на поверхности активных макрофагов молекул фактора свертывания крови ХШа [25].
В молекуле винкулина - белка, содержащегося в тромбоцитах, обнаружен остаток глутаминовой кислоты, к которому возможно присоединение низкомолекулярных аминов (гистамина и путресцина). Эти реакции осуществляются при участии фактора свертывания крови ХІПа. Актин и миозин, составляющие основу цитоскелета тромбоцитов, также являются субстратами данного фермента и подвергаются модификации биогенными аминами по у - карбоксилу глутаминовой кислоты. Этот процесс наиболее выражен в фазе их активации тромбоцитов и приводит к стабилизации цитоскелета клетки [13].
Фактор свертывания крови ХІПа катализирует также образование у-глутамильных связей между различными белками плазмы крови -фибрином и ингибитором а2-плазмина, фибрином и фибронектином, фибронектином и коллагеном. Отмечается, что в присутствии спермидина ингибируется взаимодействие фибронектина с а-субъединицей коллагена I типа, а также фибринонектина с а-субъединицей фибрина. При участии фактора свертывания крови ХІПа происходит взаимодействие фактора Вилленберга и а-субъединицы фибрина с образованием а-полимера с высокой молекулярной массой, а также присоединение путресцина как к мономерной, так и полимерной молекуле фактора Вилленберга с образованием его у-глутамильных производных [26, 15].
Таким образом, процесс у-глутамилирования биогенными аминами оказывает большое влияние на свертываемость крови. Изменение содержания аминов и активности фактора свертывания крови ХІПа в плазме крови может нарушать нормальный гомеостаз и приводить к гипо-или гиперкоагуляции. Показано, что присоединения аминов к белкам лимфоцитов человека без их предварительной стимуляции митогеном практически не происходит. В лимфоцитах человека, обработанных фитогемагглютинином и в присутствии в среде инкубации \ Щ -путресцина, осуществляется синтез у-глутамильных производных различных клеточных белков. После протеолитического расщепления белков обнаружены - N-y-глутамилпутресцин, N1-у-глутамилспермидин и Ы8-у-глутамилспермидин. Отмечается, что до протеолиза все у-глутамиламины входили в состав различных белков. Несмотря на то, что в лимфоцитах обнаружен свободный [ТТ-спермин, образующийся из меченного путресцина, данный амин в составе клеточных белков не выявлен [16].
Отсутствие выраженного процесса у-глутамилирования белков в нестимулированных лимфоцитах свидетельствует о том, что после стимуляции происходит посттрансляционная модификация протеинов лимфоцитов путем присоединения путресцина, способствующая реализации их биологической активности.
Значительную роль у-глутаминирование белков биогенными аминами играет в реализации оплодотворения, в частности, в формировании сгустка семенной жидкости, человека, крыс и других видов животных.
Железы простаты в большом количестве секретируют в семенную жидкость различные полиамины (путресцин, спермидин, спермин). Отмечается, что содержание полиаминов в различных долях простаты крыс неодинаково. Так, значительное их количество определяется в вентральной доле, тогда как в железах передней доли - небольшое. Распределение аминов в различных областях простаты не коррелирует с активностью трансглутаминазы в них, которая максимальна в передней и дорсолатеральной долях простаты, и значительно ниже - в вентральной доле. Также не выявлено прямой взаимосвязи между содержанием связанных с белками полиаминами и активностью внутриклеточной трансглутаминазы в различных отделах простаты. Авторы предполагают, что в процессе образования у-глутамильных производных белков значительную роль играет внеклеточная форма фермента [27]. Следует отметить, что в эпителиальных клетках простаты человека фермент, обладающий активностью трансглутаминазы, по ряду параметров отличается от внутриклеточной трансглутаминазы печени и фактора свертывания крови ХІІІа [28]. При инкубации семенной жидкости крыс с меченным [14С]-спермидином происходит присоединение полиаминов к белкам. После протеолитического расщепления белковой фракции семенной жидкости идентифицируются различные у-глутамильные производные спермидина и спермина; Nl-y-глутамилспермидин, N8-y глутамилспермидин, N 1,К84 І8-у-глутамил спермидин, Nl-y глутамилспермин и Ш,Ш-ЬІ8-у-глутамилспермин (рис. 3, 4) [16].
SV-IV-Белок впервые охарактеризован как один из основных белковых компонентов семенной жидкости, а его синтез контролируется андрогенами. Показано, что SV-IV-белок и два его фрагмента SV-IV/A и SV-IV/B (1-70 и 71-90 аминокислотные остатки, соответственно) подвергаются у-глутамилированию. Исследование возможной модификации белка проводилось с использованием трансглутаминаз, выделенных из печени морских свинок и секреторной жидкости передней доли простаты крыс. При этом в среду инкубации добавляли спермидин в концентрации, значительно превышающей физиологическую.
Роль процесса у-глутамилирования в центральной нервоной системе
В головном мозге крыс обнаружены у-глутамильные производные многих моноаминов (гистамина, серотонина, норадреналина, дофамина, тирамина) и полиаминов (путресцина, спермидина), но отсутствуют данные метаболиты адреналина [4, 8, 9]. Следует отметить, что у-глутамилтранспептидаза - один из ферментов, осуществляющих синтез у-глутамильных соединений, является структурной единицей пресинаптической мембраны в аксонах нервных клеток головного мозга крыс. Это свидетельствует о важной роли процесса у-глутамилирования биогенных аминов в регуляции передачи нервного импульса. В опытах in vitro показано, что в суспензии клеток головного мозга в присутствии у-глутамилтранспептидазы в большей степени подвергаются у-глутамилированию гистамин и серотонин, а дофамин и путресцин — в меньшей. Введение меченного [14С]гистамина в желудочки головного мозга крыс приводит к повышению образования у-глутамилгистамина. Максимальное количество данного соединения выявляется через 15 минут после поступления гистамина, а время его полужизни составляет 100 минут [4].
После введения в желудочки мозга радиоактивного [иС]путресцина радиоактивность в наибольшем количестве определяется во фракциях спермидина и спермина, и в меньшем - во фракциях других метаболитов спермидина, в частности, у-глутамилспермидина. Следовательно, у-глутамилирование спермидина в головном мозге не является основным путем его метаболизма. Авторы считают, что путресцин является составной частью метаболической системы путресцин-у-аминомасляная кислота в головном мозге крыс [34].
При исследование метаболизма таурина в везикулах синаптосом головного мозга телят выявлено, что его основным производным является у-глутамилтаурин. По мнению авторов, биологическая роль данного соединения заключается в создании постоянного пула таурина в синаптосомах головного мозга [35-37]. В последующем у-глутамилтаурин был выделен из мозга быков и охарактеризован с помощью различных физико-химических, в том числе масс-спектрометрических методов. Авторы считают, что другие изомеры глутамилтаурина в головном мозге быков отсутствуют [38].
На передачу нервного импульса в ГАМК-ергических синапсах большое влияние оказывают пептидные производные у-аминомасляной кислоты (ГАМК). В опытах in vitro с использованием синаптических мембран, выделенных из головного мозга крыс и мышей показано, что ГАМК-гистидин, у-глутамил-ГАМК, ГАМК-глицин повышают стимулированную ГАМК проницаемость мембран для ионов хлора (вход ионов в клетку), а у-глутамилгомотаурин и ГАМК-таурин оказывают противоположное действие. Выявлено влияние некоторых пептидов на высвобождение ГАМК из окончаний аксонов. Отмечается, что у-глутамилтаурин снижает, а у-глутамилгомотаурин и ГАМК-глицин повышают калий-зависимое высвобождение ГАМК из нервного окончания [39].
Наряду с общеизвестными тормозными медиаторами в центральной нервной системе (у-аминомасляная кислота, аденозин, энкефалины и эндорфины) в настоящее время считается, что у-глутамилтаурин также обладает всеми признаками нейромедиатора, оказывающего угнетающее влияние на головной мозг. С недостатком высвобождения или синтеза этого соединения могут быть связаны явления гипервозбудимости, особенно, на фоне дефицита ионов магния [40].
Таким образом, как у низших животных, так и у млекопитающих процесс образования у-глутамильных производных аминов в центральной нервной системе имеет большое значение для его нормальной функциональной активности. 2.4. у-Глутамилирование биогенными аминами белков в различных органах и тканях
При исследовании содержания у—глутамильных производных путресцина, спермидина и спермина в изолированных гепатоцитах крыс показано, что количество у-глутамилпутресцина составляет 54.8%, у-глутамилспермидина - 15.9% и у-глутамилспермина - 9.2% от общего количества свободных и связанных аминов в клетке. Биологическая роль внутриклеточной модификации у-карбоксила глутаминовой кислоты в составе белков при участии аминов в клетках печени недостаточно ясна. Высказывается предположение, что данный процесс является одним из путей посттрансляционной модификации ферментов, приводящей к изменению их активности [41].
Данное положение подтверждается результатами, полученными Cordella-Viele с соавторами. Показано, что в присутствии тканевой трансглутаминазы или фактора свертывания крови ХІПа человека и полиаминов (путресцина, спермина и спермидина) увеличивается активность фосфолипазы А2. При изучении кинетических параметров модифицированого фермента установлено, что значительно повышается максимальная скорость катализируемой ферментом реакции (Vmax), но не изменяется константа Михаэлиса-Ментен (Км). Авторы считают, что изменение активности фосфолипазы Аг связано с посттрансляционной модификацией молекулы фермента в результате у—глутамилирования полиаминами [42].
В ядрах и ядрышках клеток печени теленка содержится значительное количество полиаминов (путресцина, спермидина, спермина) и определяется высокая активность трансглутаминазы. Показано, что у-глутамиламины неравномерно распределены в белковых фракциях этих субклеточных структур клеток печени. Так, в плохо растворимой фракции остатков хроматина содержится практически весь ковалентно связанный путресцин. Спермидин и спермин в основном выделяются из растворимых фракций белков ядер и ядрышек, экстрагированных при помощи различных солевых буферов [26].
В присутствии трансглутаминазы происходит присоединение различных биогенных аминов к белкам слюны крыс с образованием у-глутамилполиамин белковых комплексов. Данный эффект может рассматриваться как посттрансляционная модификация молекул белков, в результате которой происходит стабилизация их структуры. Этот процесс имеет большое значение для поддержания нормального гомеостаза в полости рта и для заживления ран [43].
Важная роль у-глутамилирования в посттрансляционной модификации белков выявлена также в эпидермальных клетках мышей. На ранней стадии дифференцировки в клетках содержится много путресцина и незначительное количество спермидина и спермина и, одновременно, происходит активный биосинтез спермидина. В опытах in vitro показано, что в процессе развития значительно повышается образование у— глутамильных производных белков. Присоединение путресцина и спермидина к белкам при участии трансглутаминазы осуществляется только в присутствии ионов кальция. По мнению авторов, у-глутамилирование белков полиаминами является важным звеном дифференцировки эпидермальных клеток мышей [29, 41].
Синтез соединений III и VI, содержащих остаток дикарбоновой кислоты
Ранее в нашей лаборатории были получены N-ацильные производные различных биогенных аминов, включающие остатки дикарбоновых кислот. В ряду синтезированных соединений было выявлено соединение глутарилгистамин (III), обладающие интересными фармакологическими свойствами [55]. Поэтому одной из задач данной работы явилась отработка методов синтеза этого соединения. Кроме того, с целью выявления важности остатка биогенного амина для проявления биологической активности нами получен его новый аминокислотный аналог - г -глутариллизин (VI).
Синтез соединений подобной структуры, например глутарилгистамина (III), ранее проводился в среде безводного DMF [55]. Нами данная реакция проводилась в двухфазной среде, состоящей из воды и подходящего органического растворителя, путем N-ацилирования внутренним ангидридом дикарбоновой кислоты в соответствии со схемой 4. При этом оказалось возможным использование избытка ацилирующего агента, что позволило добиться практически полной конверсии дорогостоящего аминокомпонента - гистамина, и получить соединение III с достаточно высоким выходом (70%).
В ходе синтеза Т -глутариллизина (VI) (схема 5) исходное защищенное производное N -Z-Lys растворяли в смеси вода - диоксан (1:1) при рН 8-9. При действии 2-х эквивалентов глутарового ангидрида при рН 8 реакция протекала практически нацело в течение 2 часов. После подкисления реакционной смеси до рН 4 и экстракции этилацетатом Glt-Lys(Z) был получен с высоким выходом 78 % без дополнительной очистки, так как глутаровая кислота, образующаяся из непрореагировавшего ангидрида, переходит в водную фазу. После удаления бензилоксикарбонильной защиты каталитическим гидрогенолизом и очистки перекристаллизацией целевой продукт ї -глутариллизин (VI) получали с выходом 54 %.
Описанные подходы к синтезу могут быть использованы для синтеза глутарильных производных других аминокислот. Использование водно-органической среды позволяет решить возникающую при этом проблему растворимости аминокомпонента в воде, которая не приемлема для глутарового ангидрида, поскольку приводит к его разрушению.
Расширяя исследования в области природных производных биогенных аминов, нами был предпринят литературный поиск других природных N-ацильных производных биогенных аминов. Оказалось, что в растениях распространены производные разнообразных биогенных аминов (гистамина, триптамина, серотонина, тирамина, фенилэтиламина), аминогруппа которых модифицирована ацильным остатком, содержащим ароматический заместитель (фенильный, фенольный, в том числе дополнительно замещенный метокси группой), причем N-ацильный заместитель может содержать двойную связь. Эти соединения обнаружены только в высших растениях, в отличие от производных биогенных аминов, содержащих гидрофильный N-ацильный заместитель, и рассмотренных в первой части работы (соединения ІІ-ХП, табл. 2).
Циннамоил- и и-кумароилтриптамин, циннамоил- и и-кумароилсеротонин были выделены из сафлорового масла, широко используемого в диетическом питании в Японии [72]. л-Кумароил и ферулоилтриптамин были идентифицированы в зернах кукурузы, и-Кумароилтирамин содержится в ряде растений: в подсолнечнике, конском каштане, груше, малине, помидоре, бобах [73].
Существуют разнообразные биохимические реакции, защищающие растения от неблагоприятных воздействий окружающей среды. Среди них - активация образования конъюгатов гидроксициннамовых кислот с сахарами и углеводами клеточной стенки. Кроме того, было установлено, что в ответ на стрессовые воздействия, такие как повреждение или инфекции патогенами, в различных растениях (пасленовые, лилейные и др.) образуются ароматические амиды - циннамоильные и и-кумароильные производные тирамина и октопамина. Полагают, что эти амиды интегрируются в клеточную стенку и образуют фенольный барьер, выполняя, таким образом, защитные функции. и-Кумароил- и ферулоилтирамин накапливаются в листьях кукурузы в ответ на их повреждение, причем содержание л-гидроксициннамоилтирамина начинает увеличиваться через 3-6 часов после повреждения и достигает максимума через 12 часов. Далее его количество быстро уменьшается, в то время как содержание ферулоилтирамина остается на высоком уровне [74]. Поражение листьев и клубней картофеля грибами Phytophthora infestans, приводящее к заболеванию фитофтороз, стимулирует метаболизм амидов циннамовой кислоты, заключающийся в синтезе и аккумуляции и-гидроксицинамоильных производных тирамина и октопамина [75, 76].
Немногочисленные установленные ранее биологические свойства [77, 78] для амидов циннамовой кислоты могут представлять интерес для их фармакологического применения. Так, циннамоил- и п-кумароилтриптамин, циннамоил- и «-кумароилсеротонин обладают антиоксидантными свойствами. Кроме того, недавно было обнаружено, что эти соединения проявляют противовоспалительную активность за счет ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов из моноцитов человека in vitro [72, 77]. Оказалось, что и-кумароил- и ферулоилтирамин являются активным началом лекарственных растений {Allium chinense, Dalbergia odorifera\ применяемых для лечения заболеваний, связанных с болью или нечувствительностью суставов и способствующих усилению циркуляции крови. Эти фармакологические эффекты связывают со способностью данных соединений ингибировать биосинтез простагландинов in vitro [78, 79]. По-видимому, это обусловлено наличием в их структуре фенольных и липофильных групп, что, как известно [80], приводит к заметному ингибированию биосинтеза простагландинов.
Анальгетическая и противовоспалительная активность фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов
Способность отдельных представителей синтезированных нами фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов ингибировать преимущественно биосинтез простагландинов подобно большинству типичных НПВП, послужила предпосылкой для изучения возможных анальгетических и противовоспалительных свойств данных соединений. Анальгетический эффект синтезированных соединений in vivo оценивали в различных моделях на мышах: по способности уменьшать число болевых реакций - "корчей" при внутрибрюшинном введении 0.75% раствора уксусной кислоты, а также в тесте "горячая пластина".
Оказалось, что соединения (XX, XIX) в тесте "корчи" проявляют анальгетическую активность, сравнимую с диклофенаком - препаратом сравнения. Кроме того, наблюдается корреляция между степенью ингибирования биосинтеза метаболитов арахидоновой кислоты (табл. 6) и величиной проявляемого анальгетического эффекта (рис. 8). Поскольку смеси 3-(и-гидроксифенил)пропионовой кислоты и тирамина или фенилэтиламина не действуют на метаболизм арахидоновой кислоты и не обладают анальгетическим действием при исследовании в данной модели, то, по-видимому, наличие ковалентной связи необходимо для проявления данных свойств.
Предварительные данные по исследованию анальгетического действия некоторых синтезированных веществ в тесте "горячая пластина" (рис. 9) показали, что соединения XIX, XX, XXI достоверно увеличивают порог болевой чувствительности, причем для достижения сравнимого эффекта их действующие дозы, по крайней мере, на порядок ниже доз препарата сравнения - парацетамола, обладающего преимущественно болеутоляющим и жаропонижающим действием.
Сравнение структуры синтезированных соединений и величины их анальгетического эффекта в тесте "горячая пластина" позволяет выявить некоторые закономерности взаимосвязи структуры и активности. Анальгетический эффект природного соединения XVI оказался одним из наиболее низких. Введение одного гидроксила в «ара-положение бензольного кольца остатка фенилпропионовой кислоты (соединение XVI) приводит к структуре соединения XX и к повышению анальгетической активности - до 137%. Наличие в молекуле двух фенольных гидроксилов (соединение XIX) позволило получить максимальный анальгетический эффект (171%)) в рассматриваемой группе соединений. Этот факт указывает на важность наличия фенольных групп в молекуле потенциального анальгетика, причем особенно в N-ацильном остатке. Дальнейшая модификация структуры соединения XIX путем введения карбоксильной группы (соединение XXI), а именно замена остатка биогенного амина на аминокислоту, привела к снижению исследуемой активности почти в два раза. Уменьшение длины этиленового мостика в N-ацильном остатке кислоты соединений XIX, XX также способствовало значительному понижению эффекта (соединения XXII, XXIII). Снижение активности наблюдается и в случае соединения XVIII, содержащего двойную связь. Данный результат еще раз подтверждает существенность для проявления анальгезии сохранения неизменными этиленовых мостиков как в составе N-ацильного остатка, так и биогенного амина.
Таким образом, синтетические аналоги XX и XIX представляют наибольший интерес, поскольку в обоих тестах болевой чувствительности продемонстрировали выраженное анальгетическое действие. В результате модификации структуры природного соединения фенилпропионилфенилэтиламина (XVI) был выявлен его искусственный аналог - 3-(и-гидроксифенил)пропионилтирамин (XIX), обладающий в 4 раза более высокой активностью, чем прототип в тесте "горячая пластина".
Нами были проведены предварительные исследования противовоспалительной активности одного из представителей синтезированных фенилсодержащих N-ацильных производных биогенных аминов Противовоспалительный эффект соединения XX в виде 1% мази оценивали на модели каррагенин-индуцированного отека лапы у крыс. Оказалось, что исследуемое соединение проявляет противовоспалительное действие, сравнимое с индометацином и дикпофенаком - препаратами сравнения (рис. 10).
На этапе предварительного изучения противоспалительных свойств у исследуемых веществ для оценки возможности их дальнейшего применения важным является включение теста оценки повреждающего влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, поскольку ульцерогенность является практически неотъемлемым свойством и основным нежелательным эффектом ингибиторов ЦОГ.
Предварительное исследование ульцерогенного действия соединения XX при внутрижелудочном введении в дозе 10 мг/кг показало отсутствие язвенного поражения слизистой оболочки желудка крыс.
Основным механизмом, лежащим в основе ульцерогенного действия НПВП, считается подавление активности циклооксигеназы-1 и связанное с этим уменьшение катализируемого данным ферментом синтеза простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, являющихся физиологическими регуляторами микроциркуляции в слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. В этой связи отсутствие ульцерогенного эффекта у потенциального НПВП косвенно позволяет предположить, что соединение XX, возможно, в большей степени ингибирует циклооксигеназу-2.
С целью дальнейшего изучения механизмов биологического действия и фармакологических эффектов эндогенных N — ацильных производных гистамина из мозга млекопитающих нами было проверено влияние у-глутамилгистамина (II) и его аналогов на ферменты антиоксидантной защиты и поведение в условиях реакции Фентона.
Ранее в нашей лаборатории были получены данные о том, что у-глутамилгистамин (II) является водорастворимым низкомолекулярным антиоксидантом in vivo. При этом отличительной особенностью у-глутамилгистамина являются низкие действующие концентрации, в частности, обеспечивающие и выраженный антиоксидантный (гепатопротекторнным) эффект в модели поражения печени CCU [56].
