Введение к работе
Актуальность работы Сегодня весьма остро стоит задача поиска эффективных методов лечения различных вирусных и онкологических заболеваний Основным направлением в ее решении является поиск высокоэффективных биологически активных агентов среди соединений различных классов В ряду этих соединений важное место занимают нуклеозидные аналоги различной структуры
В настоящее время существует большое число разнообразных нуклеозидных препаратов, направленных на борьбу с различными вирусами или тормозящих развитие разных форм злокачественных новообразований К таким нуклеозидам относятся, например, 3'-азидо-З'-дезокситимидин (ретровир, AZT), 2',3'-дидезокси-3'-тио-|_-рибоцитозин (ламивудин), которые давно применяются для лечения СПИДа как ингибиторы RT HIV, нуклеозидный аналог 1-N-(рибофуранозил-1-ил)-1,2,4-триазол-З-карбоксамид (рибавирин), который обладает широким спектром противовирусной активности, арабиноцитозин (цитарабин), который применяется при лечении лейкемии и многие другие К сожалению, при использовании подобных препаратов на практике был выявлен ряд ограничений При длительном их применении наблюдается развитие вирусной рези-
' В руководстве работой принимал участие доцент, кандидат химических наук Чудинов М В
В автореферате использованы следующие сокращения
AZT - З'-азидо-З'-дезокситимидин, АМТ - З'-амшю-З'-дезокситимидин, Вое - трет-бутилоксикарбонил, ВОР - гиксафторфосфат (бензотриазолил-1-илокси)-трис-(диметиламино)-фосфония, Bzl - бензил, DIEA - диизопрогонгатиламин, DMF — диме-тилформамид, EEDQ - 2-этокси-1-№этоксикарбонил-1,2-дипщрохинолин, НОВТ - 1-N-гидроксибензотриазол, 1С - концентрация, при которой наблюдается 50%-ное ин-гибирование роста клеток, LC/MS - тандемный анализ с помощью высокоэффективной ждкостной хроматографии в сочетании масс-спектромегрическим анализом, Ms - ме-зил, Piv - пивалоил, Rl HIV и RT AMV - обратные транскриптазы вирусов ВИЧ и птичьего миелобластоза, TBDPS - трет-бутил-дифенилсилил, TEA - триэтиламин, Trt -Тритил, ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, СПИД - синдром приобретенного иммуно дефицита
стентности, и продолжительное лечение или введение их в высоких дозах может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов, что связано с недостаточно высокой селективностью действия имеющихся препаратов Например, длительное лечение ретровиром вызывает угнетение деятельности костного мозга, приводящее к анемии, оказывает отрицательное воздействие на печень Поэтому поиск новых более эффективных биологически активных соединений в ряду нук-леозидных аналогов и разработка новых подходов к их синтезу остается весьма актуальной задачей
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им М В Ломоносова в рамка): госбюджетной темы №15-5-856 «Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых противовирусных, антипаркинсонических средств», а также по гргінтам президента РФ по поддержке ведущих научных школ №НШ-2329 2003 4 и №РИ-112/001/609
Цель работы
-
Разработка нового эффективного метода синтеза АМТ для получения его в количествах, достаточных для проведения работ по его модификации
-
Разработка новых методов введения алкильных и ацильных заместителей по З'-аминогруппе АМТ, методов введения 3'-уреидной и тиоуреидной групп, а также методов получения 3'-гидразидных и З'-Ы-нитрозопроизводных АМТ
-
Получение серии новых производных АМТ с использованием как известных, так и вновь разработанных методик
Научная новизна Разработан эффективный метод синтеза АМТ путем восстановления З'-азидогруппы AZT с помощью HCOONH4 на
Pd/C Синтезированы серии новых З'-ІМ-алкильньїх, ацильных, 3'-уреидо- и З'-тиоуреидо-производных АМТ Разработаны синтезы двух производных АМТ нового типа с З'-гидразидной и З'-N-нитрозогруппами Разработан новый метод введения изотиоциано-группы по З'-положению тимидина с использованием CSCI2
Практическая значимость работы Получено и охарактеризовано 24 новых соединения, из которых два относятся к новым типам аналогов тимидина Все эти соединения могут быть использованы как субстраты в биологическом скрининге при поиске активных противовирусных и противоопухолевых препаратов Показана применимость методов алкилирования, ацилирования и введения уреидной и тиоуреидной групп применительно к АМТ и его 5'-ОН защищенным производным Получен новый аминирующий агент на основе гидро-ксиламина, который может в дальнейшем использоваться в различных реакциях прямого аминирования
Полученные соединения исследуются на наличие противовирусной и противоопухолевой активности
Положения, выносимые на защиту
-
Разработка эффективного метода получения АМТ
-
Алкилирование З'-аминогруппы АМТ с помощью реакций Михаэля и восстановительного алкилирования
-
Получение серии З'-М-ацильных производных АМТ с ацильны-ми заместителями различного типа с помощью хлорангидридов кар-боновых кислот и с применением конденсирующего агента
4 Синтез З'-дезокси-З'-изотиоцианотимидина и использование
его для получения тиоуреидных производных Использование АМТ,
изоцианатов и изотиоцианатов для введения уреидной и тиоуреид
ной группы по З'-положению тимидина
-
Разработка метода введения N-нитрозогруппы по З'-поло-жению тимидина
-
Разработка метода введения гидразидной группы по З'-поло-жению тимидина с помощью реакции прямого аминирования АМТ
Публикации Материалы работы изложены в 5 публикациях, в том числе 2 статьях и 4 тезисах докладов на Всероссийских и Международных конференциях
Апробация работы Основные результаты работы представлены на молодежной научной школе-конференции по органической химии «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), Ill-ем Московском международном Конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2005), Международной конференции по химии гетероциклических соединений «Кост 2005» (Москва, 2005)
Структура и объем диссертации Диссертационная работгі состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части,
