Введение к работе
Актуальность темы. Терапия вирусных и бактериальных заболеваний до настоящего времени остается весьма проблематичной. Недостаток эффективных и малотоксичных препаратов и возможность формирования резистентных штаммов возбудителей предопределяет целесообразность поиска новых терапевтических средств. Аминоакридины являются классом гетероциклических соединений, для которых характерен широкий спектр биологического действия. В основе механизма действия соединений этого класса лежит ингибирование репродукции инфекционного агента за счет блокирования системы транскрипции и трансляции. Одними из наиболее эффективных агентов являются бис-акридиниламиноалканы, применение которых ограничивается высокой токсичностью, связанной с низким уровнем выведения, обусловленым химической стабильностью и высоким аф-фишпетом к биомакромолекулам. Создание препаратов, сохраняющих хи-миотерапевтическую активность и обладающих высоким уровнем выведения за счет энзиматического расщеплмшя позволило бы расчіпьшать на их кшпіическую перспективность. Однако целенаправленное создание таких препаратов не проводилось.
Все вышеизложенное определяет актуальность данной диссертационной работы, выполненной в рамках темы Национальной АН Украины N» 2.1.6.195 "Разработка и целенаправленный синтез антивирусных интеркаля-торов" и проекта ГКНТ Украины N 1.02.07/132-92 "Разработка препаратов -индукторов интерферона перорального применения на базе карбо- и гетеро-циклов для профилактики и лечения вирусных инфекций".
Цель исследования. Целью настоящей работы являлась разработка методов получения монофункционализировашплх амішоакридинов, изучеіше их свойств и получение потенциально биодеградируемых бис-акридинов.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
сравнительная оценка акридшшлирующих агентов и подбор оптимальных условий и методов синтеза аминоакридинов;
синтез монофункционализироваїпіьгх производных 9-аминоакридина, изучеіше их химических и физико-химических свойств; изучение возможности их конденсации в биядерные соединения;
синтез бис-акридинов, содержащих в линкерной цепи биодеградируемыс связи (амидные, пептидные, сложноэфирные);
оценка биологической активности (противовирусной, противомикроб-ной, цитостатической) моно- и бис-акридинов.
Натная новизна, теоретическая и практическая значимость работы. Предложены модифицированные методы получения 9-хлор- и 9-метокси-акридинов. Изучены закономерности получения и показана возможность алкоголиза третичных N-акрцциниламинов и оксналкиламиноакридинов; показана нестабильность связи (акридинил-9)-0-алкил при частичном или целочисленном заряде на азоте. Синтезированы ранее неописанные моно-функционализированные производные 9-амшіоакридіша (гидрокси-, кар-бокси-) и бис-акридины, содержащие в линкерной цепи амидные связи. Изучена биологическая активность моно- и бис-акридшгов и выявлены активные соединения.
На зашиту выносится:
-
Использование 9-метоксиакридина при акридшгилировашш аминокислот и производных гидразина и получение новых моноаминоакридшгов;
-
Закономерности получения и алкоголиз третичных N-акридгашламиноБ и оксиалкиламиноахридинов. Нестабильность (акридинил-9)-0-алкил связи при частичном или целочисленном заряде на азоте;
-
Общий характер трансаминирования в ряду 9-аминоакридинов;
-
Синтез бис-акридинов, содержащих в линкерной цепи амидные связи;
-
Особенности проявления биологической активности синтезированных соединений.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на XI Международной конференции по органической химии (Нидерланды, Амстердам, 1996), V Международной конференции по синтезу антибиотиков и сопутствующих продуктов (Венгрия, Дебрецен, 1996), XIV Международном симпозиуме по медицинской химии (Нидерланды, Маастрихт, 1996), Научно-практических коференциях "Лекарствешше средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация" (Харьков, 1992) и "Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине"
(Одесса, 1993), XVII Украинской конференции по оргашічсской химии (Харьков, 1995).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 2 статьи, 1 депонированная научная работа, тезисы 8 докладов, 1 статья находится в печати.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 108 стр. машинописи, иллюстрирована 21 схемой, 8 рисунками и 20 таблицами. Состоит из ввсдешія, пяти глав, выводов и списка цитированной литературы из 60 источников.
