Введение к работе
Актуальность исследования
Общеизвестно, что сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте среди причин смертности в большинстве стран мира: от общего количества смертей на их долю приходится от 40 до 60 % (Wright J. R. et al., 2006; Обрезан А. Г. с соавт., 2008). Причем, этот показатель выше среди лиц, злоупотребляющих алкоголем (Давыдов М. И. с соавт., 2007). Как показывают исследования, около 30% умерших (преимущественно мужчин в возрасте до 60 лет) имели алкогольное поражение сердца (Моисеев В. С., 2003; Мухин Н.А. с соавт., 2004). Однако потребление небольших количеств алкоголя, ассоциируются с меньшим риском смерти от ишемической болезни сердца (Sinkiewicz W. Et al., 2009). Так, Djouss L. et al. (2009) отмечено снижение уровня окисленных липопротеинов низкой плотности и повышение антиоксидантной активности плазмы крови. Вместе с тем, прямое антиоксидантное действие этанола нивелируется высокой продукцией свободных радикалов, образующихся в процессе его окисления, истощением антиокислительных резервов, что приводит к развитию окислительного стресса (Панченко Л. Ф. с соавт., 1998).
Поражение сердечно-сосудистой системы является основной причиной снижения трудоспособности и сокращения продолжительности жизни больных сахарным диабетом типа 2 (Wright J. R. et al., 2006; Обрезан А. Г. с соавт., 2008). При сахарном диабете гиперпродукция свободных радикалов также является одним из важных факторов поражения сердца. При этом, ключевое значение имеет феномен глюкозотоксичности, обусловленный, в частности, неферментативными реакциями аутоокисления глюкозы и гликирования белков (Brownlee M., 2005). Данные процессы способствуют окислительной модификации протеинов, участвуют в формировании конечных продуктов гликирования, а также принимают участие в развитии окислительного стресса, свойственного сахарному диабету (Балаболкин М. И. 2008; Wright J. R. et al., 2006).
В предупреждении окислительного стресса в сердце одна из ведущих ролей принадлежит глутатионовой системе (Кулинский В. И. и соавт., 2009), что обусловлено синергизмом работы глутатион-зависимых энзимов, участием в регенерации ряда низкомолекулярных антиоксидантов и способностью восстановленного глутатиона путем прямого взаимодействия нейтрализовать активные кислородные интермедиаты. Снижение концентрации восстановленного глутатиона в ткани сердца как при длительном употреблении этанола, так и при сахарном диабете взаимосвязано с интенсивностью процессов СРО (Lee H.C. et al., 2006; Кулинский Н. И. с соавт., 2009). Изменения в активности GSH-зависимых ферментов, таких как глутатионпероксидаза и глутатион-S-трансфераза также отмечены при сахарном диабете (Lee H.C. et al., 2006; Ghibu S. et al., 2009).
По данным Сидоров П. И. с соавт. (2002) хроническая алкогольная интоксикация сопутствует сахарному диабету, по крайней мере, у 8,3% больных.
Несмотря на то, что окислительный стресс развивается как при алкогольной интоксикации, так и при сахарном диабете, имеется разнонаправленность метаболических сдвигов, выражающаяся, при сахарном диабете – гипергликемией, а при хронической алкоголизации – гипогликемией. Так, увеличенная при сахарном диабете в сердце активность одного из основных энзимов пентозного шунта – глюкозо-6-фосфатдегидрогезы способствует повышению образования НАДФН, который используется НАДФН-оксидазой как кофактор, что увеличивает продукцию супероксид-аниона и уменьшает долю синтеза восстановленного глутатиона (Gupte S.A., 2008). Являющийся конкурентным ингибитором глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и фосфоглюконатдегидрогеназы, образующийся избыток НАДФН, при хронической алкоголизации, уменьшает активность данного пути окисления глюкозы, что нарушает механизмы рециклирования глутатиона (Conklin D. et al., 2006; Magni G. et al., 2008). В связи с этим, можно предположить, что активация свободнорадикальных процессов вследствие хронической алкогольной интоксикации может изменить характер метаболических нарушений в сердце при сахарном диабете.
Цель исследования
Установить особенности нарушений и патогенетическую роль нарушений метаболизма глутатиона и свободнорадикальных процессов в сердце при сочетании сахарного диабета с хронической алкогольной интоксикацией.
Задачи исследования
-
-
-
Оценить интенсивность процессов свободнорадикального окисления в плазме крови и сердце при сочетании хронической алкогольной интоксикации с экспериментальным сахарным диабетом.
-
Изучить в сердце уровень восстановленного глутатиона при различных вариантах сочетания хронической алкогольной интоксикации с сахарным диабетом.
-
Определить активность ферментов системы обмена глутатиона в сердце при сочетании с хронической алкоголизации с экспериментальным сахарным диабетом.
-
Выяснить активность процессов химической модификации белков окислительного и неокислительного характера в сердце при сочетании сахарного диабета с хронической алкогольной интоксикацией.
Научная новизна
Новыми являются данные о роли системы глутатиона в антиоксидантной защите сердца при сочетании хронической алкогольной интоксикации и сахарного диабета. Доказано значительное повышение интенсивности свободнорадикального окисления в сердце при сочетании хронической алкогольной интоксикации и сахарного диабета, в сравнении с соответствующими сдвигами при сахарном диабете вне алкоголизации и с изменениями при изолированном хроническом воздействии алкоголя. Обнаружена отрицательная корреляционная взаимосвязь процессов химической модификации белков окислительного и неокислительного характера с активностью глутатионпероксидазы в сердце при сочетании хронической алкогольной интоксикации и сахарного диабета.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты исследований расширяют представления о роли интенсивности процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты сердца при сочетании хронической алкогольной интоксикации и сахарного диабета. Исследование уточняет особенности участия глутатионовой системы в интенсификации свободнорадикальных процессов в сердце при сочетании хронической алкогольной интоксикации с сахарным диабетом.
Практический интерес представляют полученные данные об интенсивности свободнорадикального окисления и состоянии антиокислительной глутатионовой системы в сердце могут служить теоретической основой для поиска мишеней метаболической коррекции.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе на кафедрах Омской государственной медицинской академии: биохимии и лабораторной медицины; психиатрии, наркологии и клинической психологии, а также курсах додипломного и последипломного образования по клинической биохимии и лабораторной диагностике.
Апробация работы
Материалы исследования представлены на V межрегиональной научной конференции «Актуальные вопросы наркологии» (Омск, 2003), на III конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), на межрегиональной научной конференции, посвященной 85-летию Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2005), на IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов СО РАН (Новосибирск, 2008), на совместном заседании кафедры биохимии и лабораторной медицины с курсом клинической лабораторной диагностики ПДО; кафедры психиатрии, наркологии и клинической психологии, кафедры общей и биоорганической химии ОмГМА.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
При сочетании хронической алкогольной интоксикации и сахарного диабета в сердце отмечается выраженная интенсификация процессов свободнорадикального окисления.
-
При хронической алкогольной интоксикации в сочетании с сахарным диабетом в сердце значительно уменьшается уровень восстановленного глутатиона и нарушаются глутатион-зависимые механизмы антиокислительной защиты сердца.
-
Неэффективное функционирование глутатионовой антиоксидантной системы в сердце взаимосвязано с процессами окислительной и неокислительной модификации белков.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов. Работа содержит 13 таблиц, 5 рисунков. Список цитированной литературы включает 436 источников, в том числе 41 – на русском языке.
Похожие диссертации на Глутатионовая система и интенсивность свободнорадикального окисления в сердце при сочетании хронической алкогольной интоксикации и сахарного диабета
-
-
