Введение к работе
Актуальность исследования. В последнее десятилетие актуальной становиться проблема лечения желчнокаменной болезни (ЖКБ) [П.С. Ветшев и др., 2004; Г.Ю. Феденко и др., 2008]. По данным клинических наблюдений, в последние 40 лет заболеваемость ЖКБ за каждые 10 лет удвоилась, а по некоторым данным за последние 25 лет она выросла примерно в 2,8 раза [В.В. Стрижелецкий, 2004.].
В настоящее время хирургический метод сохраняет лидирующие позиции в лечении желчнокаменной болезни [Г.Ю. Феденко и др., 2008; П.С. Ветшев и др., 2004; С.А. Гордеев и др., 2008]. Основной операцией используемой для лечения неосложненного калькулезного холецистита является холецистэктомия, существующие способы её выполнения имеют свои показания и противопоказания [В.С. Савельев, 2006; А.Д. Тимошин и др., 2003]. Классическим методом оперативного лечения, так называемым золотым стандартом, с которым сравнивают эффективность и безопасность новых технологий, считают традиционную холецистэктомию (ТХЭ), преимущества которой – широкий обзор операционного поля, наименьшее число интраоперационных осложнений. Недостатки – значительное травматическое воздействие на ткани, выраженный болевой синдром в послеоперационном периоде. К преимуществам лапароскопической холецистэктомии (ЛХЭ) можно отнести малую травматичность, возможность ревизии почти всей брюшной полости и выполнение сочетанных вмешательств. Однако, существуют многочисленные данные, где отмечается существенный риск нарушений функций дыхания при ЛХЭ как следствие напряженного карбоксиперитонеума, что может потребовать коррекции параметров искусственной вентиляции легких и других компонентов общей анестезии [С.Р. Добровольский и др., 2004; В.С. Савельев, 2006; M. Pelosi и др., 1993].
Существенную роль в развитии ЖКБ отводят свободно-радикальным процессам липидов. Одним из наиболее важных патогенетических механизмов, связанных с процессом пероксидации, является способность образующихся свободных радикалов взаимодействовать с фосфолипидами клеточных мембран. В результате наступают структурные изменения мембран, нарушается взаимосвязь функциональной активности системы пероксидного окисления липидов – антиоксидантной защиты (ЛПО–АОЗ), происходит накопление токсических продуктов окисления и изменение метаболизма липидов в клетке [С.С. Абидова и др., 2003; Т.С. Брюзгина и др., 1991]. Нарушение липидного обмена в мембранах характеризуется изменением соотношения между количеством фосфолипидов и холестерола, концентрация последнего значительно повышается [Е.Б. Бурлакова и др., 1985]. Существующая взаимообусловленность между скоростью окисления и изменением состава липидов рассматривается как физико-химическая основа гомеостаза процесса липидпероксидации [З.С. Баркаган и др., 1999; Е.Б. Бурлакова, 1980].
Оперативное лечение в свою очередь может вызвать дополнительную активацию ЛПО, как ответ организма на хирургический стресс [В.А. Бородач и др., 2002; П.С. Ветшев и др., 2002]. Было доказано, что активацию ЛПО могут индуцировать препараты, используемые для анестезии. Показано прямое воздействие анестетиков, выражающееся в их антиоксидантном или прооксидантном эффекте, и опосредованное влияние путем изменения метаболизма липидов, активности ферментов, уровня гормонов, кровоснабжения тканей и органов [А.И. Вислобоков и др., 2001; О.А. Долина и др., 1987; И.В. Косникова, 2004]. Операционный стресс, хирургическое вмешательство и его последствия, течение раневого процесса приводят к повышению интенсивности липидпероксидации на фоне истощения факторов антиоксидантной защиты [А.В. Александрович, 1993; Т.Д. Звягинцева и др., 1998; Е.В. Макаренко и др., 1989]. В литературе не достаточно освещены данные о влиянии хирургического доступа на процессы липидпероксидации и антиоксидантной защиты у оперируемых пациентов.
Очень значима степень нарушения функций жизненно важных органов непосредственно во время операции и в ближайшие часы после нее. К часто встречающимся периоперационным осложнениям относят тромбоэмболические осложнения [Н.В. Безручко и др., 2008; С.А. Шапошников и др., 2008], несмотря на проводимую тромбопрофилактику. Причины тромбоэмболических осложнений различны, среди них нарушения свойств сосудистой стенки, реологии крови, длительный карбоксиперитонеум, высокое инсуфляционное давление в брюшной полости [С.А. Шапошников и др., 2008; C.M. Samama и др., 1998].
Знание динамики протекания процессов ЛПО и АОЗ во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде, правильная оценка и своевременная коррекция этих изменений позволит избежать более глубоких нарушений в послеоперационном периоде.
Цель исследования. Изучить процесс окислительного метаболизма липидов мембран эритроцитов, тромбоцитов и плазмы крови у больных хроническим калькулезным холециститом при выполнении холецистэктомии в зависимости от выбора оперативного доступа и выявить возможность фармакологической коррекции процесса -токоферолом.
Задачи исследования.
-
Исследовать изменение показателей системы ЛПО-АОЗ плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных при лапароскопической холецистэктомии в периоперационный период.
-
Определить особенности динамики показателей системы ЛПО-АОЗ плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных при традиционной холецистэктомии в периоперационный период.
-
Изучить особенности окислительного метаболизма липидов эритроцитов, тромбоцитов и плазмы крови при различных способах холецистэктомии, определить его взаимосвязь с выраженностью процесса ЛПО.
-
Выявить эффективность использования -токоферола для коррекции равновесия в системе ЛПО-АОЗ липидов плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных а зависимости от способа холецистэктомии.
-
Оценить результаты лечения и эффективность применения a-токоферола для коррекции окислительного метаболизма липидов плазмы крови, мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных ЖКБ при различных способах холецистэктомии.
Научная новизна исследования. Впервые проведен комплексный анализ изменений в системе ЛПО-АОЗ в условиях лапароскопической и традиционной холецистэктомии интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде. Получены новые данные, существенно дополняющие сведения о характере окислительного метаболизма липидов крови в зависимости от выбора способа холецистэктомии.
Впервые выявлен разнонаправленный эффект метаболического влияния способа холецистэктомии на этапах оперативного лечения. Окислительный метаболизм липидов характеризуется интраоперационным однонаправленным изменением скорости окисления липидов и увеличением содержания продуктов ЛПО, при одновременном снижении концентрации общих липидов. Указанные изменения наиболее выражены в условиях ЛХЭ в сравнение с ТХЭ.
Полученные данные свидетельствуют о значительном угнетении процесса ЛПО в условиях анестезии с тиопенталом натрия на интраоперационном этапе, что подтверждается снижением скорости окисления липидов, динамикой изменений содержания фракций фосфолипидов (увеличение) и холестерола (снижение), при сопряженном снижении коэффициента ОХС/ОФЛ. Установленный антиоксидантный эффект компонентов анестезии с тиопенталом натрия наиболее выражен в мембранных липидах, в сравнении с липидами плазмы.
Впервые показано, что процесс перфузии тканей в раннем послеоперационном периоде имеет существенные различия в динамике показателей ЛПО-АОЗ в зависимости от варианта ХЭ. Метаболические изменения носят фазный характер с максимальной активацией ЛПО и снижением АОЗ на 3-сутки после операции в липидах эритроцитов, менее выраженные - тромбоцитов в условиях ЛХЭ. Указанные изменения носят более стабилизирующий характер в условиях ТХЭ.
Впервые установлено, что антирадикальный и мембранотропный эффект a-токоферола проявляется на всех этапах исследования и более выражен в условиях ТХЭ, сопровождается угнетением ЛПО, увеличением содержания ОФЛ и снижением коэффициента ОХС/ОФЛ. Эффект стабилизирующего влияния a-токоферола проявляется в большей степени в мембранных липидах, затем плазматических.
Выявленные метаболические сдвиги в системе ЛПО-АОЗ на этапах оперативного лечения позволяют определить адекватность анестезиологической защиты больного от хирургического стресса, возможность ограничивать гомеостатические и гемокоагуляционные сдвиги путем введения в протокол анестезии компонентов с антиоксидантными свойствами, а также прогнозировать возможные направления послеоперационных осложнений.
Практическая значимость работы. Полученные результаты показали разнонаправленный характер влияния варианта ХЭ на состояние системы ЛПО-АОЗ, что необходимо учитывать при хирургическом лечении холецистита с целью повышения компенсаторных возможностей организма.
Установленные нарушения процессов ЛПО-АОЗ в условиях холецистэктомии, дальнейшая активация на этапах лечения и их патогенетическая роль усиливают актуальность проблемы профилактики и коррекции этих нарушений антиоксидантами в период подготовки больного к операции, а так же во время операции и в ближайшее время после ее окончания.
Результаты исследования обращают внимание практикующих врачей на возможность ограничивать гомеостатические и гемокоагуляционные сдвиги путем введения в протокол лечения хирургических больных препаратов с антиоксидантной активностью, что обеспечивает более высокую гемодинамическую стабильность, нормализует метаболические процессы мембранных и плазматических липидов, улучшает АОЗ в клетке, снижает риск послеоперационных осложнений.
Полученные данные использованы при подготовке кафедрами биологической и аналитической химии ТюмГМА книги: «Окислительный метаболизм липидов крови при критических состояниях» (Тюмень: 000 «Печатник», 2010. - 88 с.).
По материалам исследования подготовлены и опубликованы методические рекомендации: «Анализ состояния системы липидпероксидации и антиоксидантной защиты крови при критических состояниях» (Тюмень, 2008. - 69 с.); «Состояние системы липидпероксидации крови у больных при хирургическом лечении хронического калькулезного холецистита в зависимости от выбора анестетика» (Тюмень, 2008. – 27 с.); «Использование эндогенных антиоксидантов у больных при хирургическом лечении хронического калькулезного холецистита» (Тюмень, 2008. – 35 с.).
Комплексный анализ состояния системы ЛПО-АОЗ клетки включен в рекомендательный протокол лечения больных при критических состояниях в отделения анестезиологии и реанимации ГБУЗ ТО ОКБ №2, ГБУЗ ТО ОКБ №1 (6 актов внедрения), а также используется в элективных курсах кафедр аналитической и органической химии, биологической химии ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России (2 акта внедрения).
Положения, выносимые на защиту.
-
Хирургическое лечение холецистита сопровождается разнонаправленным изменением показателей ЛПО-АОЗ крови, динамика и диапазон которых зависит от выбора варианта холецистэктомии и этапа оперативного лечения.
-
Специфический эффект влияния способа холецистэктомии на состояние системы ЛПО-АОЗ (активация или угнетение) не имеет существенных различий интраоперационно, снижается в первые сутки после операции и зависит от мембран клеток-мишеней (эритроцитов, тромбоцитов или плазмы крови).
-
Процесс перфузии тканей в раннем послеоперационном периоде, имеющий существенные различия в динамике показателей ЛПО-АОЗ от выбора способа холецистэктомии, характеризуется усилением ЛПО и снижением АОЗ на 3-сутки после операции в условиях ЛХЭ, в условиях ТХЭ установлен более стабилизирующий характер процесса.
-
Активацию ЛПО можно уменьшить путем введения в протокол хирургического лечения a-ТФ, антирадикальный и мембранотропный эффект которого более выражен в условиях ТХЭ в сравнение с ЛХЭ.
Апробация работы. Результаты работы доложены на общем заседании кафедр аналитической и органической химии, биохимии, гигиены (2012); конгрессе терапевтов "Урал-2009"; VI съезде ассоциации анестезиологов-реаниматологов северо-запада России (Санкт-Петербург, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении" (Санкт-Петербург, 2011); межрегиональных научно-практических конференциях (Екатеринбург, 2009; Тюмень, 2009); 42-й и 45-й Всероссийских научных конференциях с международным участием студентов и молодых ученых (Тюмень, 2008, 2011).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 18 печатных работах, включая 5 статей в медико-биологических изданиях, рекомендованных ВАК для публикации диссертационных исследований, и два раздела в монографии «Окислительный метаболизм липидов крови при критических состояниях» - Тюмень: ООО «Печатник», 2010. - С. 18-28, 35-41.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, включает «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследований», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение результатов», «Заключение», «Выводы» и «Список литературы» (233 отечественных и 70 зарубежных источников). Работа представлена 20 таблицами и иллюстрирована 27 рисунками.
