Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Эндогенная интоксикация организма человека. Современные взгляды, нерешенные вопросы 13
1.1.1. Механизмы формирования эндогенной интоксикации 15
1.1.2. Современные методы диагностики эндогенной интоксикации 18
1.2. Биохимические критерии эндогенной интоксикации 20
1.2.1.Среднемолекулярные пептиды 22
1.2.2. Продукты перекисного окисления липидов 25
1.2.3. Протеолитическая активность и протеолиз 28
1.2.4. Эндоинтоксикация и иммунный статус организма 33
1.2.5. Системный воспалительный процесс (бактериальные эндотоксины) 36
1.3. Детоксикация организма человека 38
1.3.1. Биотрансформация 41
1.3.2. Транспортная и связывающая способность белков плазмы крови 44
1.3.3. Значение функционального состояния мембран в реализации процессов детоксикации организма 47
1.3.4. Органы детоксикации 49
1.4. Эндогенная интоксикация при дерматозах
1.4.1. Значение морфо-функциональных изменений в коже для развития эндогенной интоксикации 51
1.4.2. Проблема эндогенной интоксикации и особенности ее диагностики при дерматозах 58
1.5. Детоксикационная терапия 65
Заключение по обзору литературы 71
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований
2.1. Объект исследования 74
2.2. Методы исследования 76
2.3. Экспериментальные исследования 99
2.4. Статистическая обработка материалов исследований 101
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Характеристика эндогенной интоксикации в норме и при морфо-функциональных изменениях в коже (дерматозах) 103
3.1.1. Анализ количественного уровня МСМ в норме и при дер матозах 103
3.1.2. Характеристика составляющих спектра МСМ в норме и при дерматозах 117
Заключение 147
3.2. Эндотоксические реакции при дерматозах. Констелляции биохимических и клинических признаков 148
Заключение 183
3.3. Механизмы детоксикации при дерматозах 185
Заключение 200
3.4. Применение энтеросорбентов для нормализации морфо-
функциональных изменений в коже 201
3.4.1. Лабораторно-клинический анализ эффективности некоторых подходов к лечению дерматозов 201
3.4.2. Лабораторно клиническая оценка эффективности применения энтеросорбентов при лекарственном воздействии на больных хроническими дерматозами 209
Заключение 218
3.5. Сравнительное изучение характера и свойств МСМ из различных биологических субстратов организма человека 220
Заключение 232
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов исследования 233
Выводы 275
Литература 278
Приложение 302
- Эндогенная интоксикация организма человека. Современные взгляды, нерешенные вопросы
- Значение функционального состояния мембран в реализации процессов детоксикации организма
- Характеристика эндогенной интоксикации в норме и при морфо-функциональных изменениях в коже (дерматозах)
- Лабораторно-клинический анализ эффективности некоторых подходов к лечению дерматозов
Введение к работе
В настоящее время одной из важных проблем биологии человека является опасность загрязнения токсическими веществами и их метаболитами сосудистого русла, внесосудистых тканей, рецепторного аппарата клеток и других систем организма [70,132, 397]. Это может быть результатом антропогенных, экзогенных влияний и повреждений [142,161], а также эндогенных проявлений различной природы [243,369,395].
Экзогенную интоксикацию и нарушение физиологических процессов организма способны вызвать многие вещества (экзогенные токсические вещества), относящиеся как к отдельным химическим элементам (например, тяжелые металлы, галогены, мышьяк, бериллий, селен), так и к различным классам химических соединений, а также бактериальные токсины, пищевая токсикоинфекция, кислородное голодание и др. Токсические вещества поступают в организм через дыхательные пути, пищеварительный тракт, кожу и слизистые оболочки или путем парентерального введения. Причиной интоксикации может быть и не само попавшее в организм вещество, а продукты его превращения, оказывающие токсическое действие.
Если токсины образуются в организме, то они называются эндотоксинами, а само состояние - эндогенной интоксикацией (ЭИ). Она характеризуется появлением в тканях и биологических жидкостях организма избытка метаболитов нормального или измененного обмена веществ, продуктов жизнедеятельности бактерий и др. ЭИ может быть результатом большой антигенной нагрузки, специфических и неспецифических биохимических реакций, нарушения физиологических процессов анаболизма и катаболизма и др., что в совокупности с клиническими проявлениями формирует эндотоксикационный синдром [48, 176, 179]. В норме (у здоровых лиц) он, как правило, может компенсироваться, а при различных нарушениях - в значительной степени определять, обострять и усугублять течение основного заболевания [177].
Имеются публикации о развитии хронической эндогенной интоксикации при продолжительном воздействии на организм даже малыми дозами токси-
кантов [163,175]. При этом хроническая ЭИ, сопровождая самые разные виды нарушений, одновременно может выступать как самодовлеющий, самостоятельный и определяющий фактор [24,105,300]. Имеются данные о том, что циркулирующие в крови эндотоксины способны блокировать рецепторный аппарат клетки и приводить к фармакорезистентности [234]. Этим, возможно, определяется фармакоустойчивость заболеваний (и дерматозов в частности). Обсуждаются также вопросы уровня ЭИ в норме и в различных возрастных группах; взаимосвязь ЭИ и степени функциональной активности деток-сицирующих систем организма [11,104,293] и др. В связи с этим, актуальны исследования по подбору лекарственных препаратов и способов для выведения эндотоксинов.
Следует отметить, что вопросы диагностики и терапевтической коррекции эндогенной интоксикации разрабатываются преимущественно в нашей стране, и в основном в клинических дисциплинах, в которых наблюдается острое развитие процесса (нефрология, хирургия острых состояний, медицина катастроф и т.д.). Разработаны общие подходы к выявлению ЭИ, выделены классы эндотоксинов, показана их мембрано-деструктивная и иммуно-модулирующая роль [14,88,114,115,120,283]. Иностранные авторы эффекты эндогенной интоксикации усматривают только в развитии синдрома системного воспалительного ответа [317,318,380,383]. Существенно меньшее внимание уделяется разработке способов выявления скрытых, транзиторных токсемии, которые оказывают усугубляющее действие на течение основного патологического процесса. В то же время своевременное выявление ЭИ и ее адекватная коррекция позволили бы предупредить развитие системного синдрома и избежать многих его негативных последствий.
Основные биохимические и физиологические реакции организма осуществляются на уровне околоклеточная среда - клетка, клеточные рецепторы мембран органов (печень, почки) и систем (нервная, иммунная, соединительная ткань, кожа и др.). При этом, изменения в коже, которая является полифункциональной системой, приобретают особенно важное значение. В ре-
зультате повреждения, когда нарушаются барьерная, защитная и регуляторная функции кожи, последняя становится очагом формирования токсических метаболитов. Преодолевая межклеточные и межтканевые барьеры и включаясь в нормальный метаболизм организма, эндотоксины приводят к разбалан-сированности гомеостатических процессов и способствуют усугублению негативных изменений в организме [23,144].
С медицинской точки зрения, хронические распространенные дерматозы относят к сложным мультифакториальным, полигенным заболеваниям [125]. В последние годы возросла их встречаемость в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой [15,97,161,274]. Параллельно с этим значительно увеличилась частота дисбиозов, ухудшилось нервно-психическое здоровье (стресс, депрессия и др.), увеличилось число функциональных иммунодефи-цитов [19,47,116].
Проведенные ранее исследования [81,203,275,276] показали, что при хронических дерматозах образование токсинов не имеет лавинообразного характера и основные признаки ЭИ менее выражены по сравнению с острыми процессами (хирургические, сепсис, гепатиты и др.), маскируясь разными проявлениями измененной кожи. Это требует поиска/разработки новых критериев для характеристики ЭИ при процессах, связанных с изменениями в коже, с помощью как клинико-лабораторных корреляций, так и комплексных подходов на основе обобщения данных о различных биохимических и иммунологических параметрах. Результатом определения таких критериев может быть более адекватное понимание, с одной стороны, механизмов, лежащих в основе формирования ЭИ, а с другой - ее роли и участия в развитии конкретного дерматоза.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования является изучение механизмов формирования эндогенной интоксикации для выявления ее роли и значения при морфо-функциональных изменениях в коже (дерматозах) и обоснования необходимости детоксикации.
Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить состояние эндогенной интоксикации при морфо-
функциональных изменениях в коже (дерматозы) по результатам количест
венного и качественного анализа уровня молекул средней массы (МСМ) и
характерных особенностей их спектров в различных биологических средах.
Провести сопоставление полученных данных с показателями «нормы реак
ции».
Разработать функционально-диагностический комплекс лабораторных показателей для характеристики эндогенной интоксикации при дерматозах.
Выявить взаимосвязь маркеров эндогенной интоксикации с биохимическими и иммунологическими показателями гомеостаза на основе анализа корреляционных отношений.
Изучить токсичность МСМ, выделенных из плазмы крови и измененной кожи больных дерматозами, оценить степень ее влияния на формирование эндогенной интоксикации.
Выявить особенности систем биотрансформации и биотранспорта эндотоксинов при дерматозах и определить степень их участия в процессах де-токсикации.
Исследовать показатели эндогенной интоксикации в динамике применения различных видов лекарственного воздействия; обосновать преимущества использования энтеросорбентов.
Научная новизна
Впервые комплексно изучены механизмы эндогенной интоксикации при морфо-функциональных изменениях в коже различного вида. Выделены и описаны типы эндотоксикационного синдрома: гуморальный, тканевой, смешанный, характеризующие тяжесть нарушений в организме.
Установлено взаимовлияние эндотоксинов и биохимических показателей гомеостаза при различных дерматозах, что позволит прогнозировать течение заболевания и корректировать лекарственное воздействие.
Впервые выявлены и охарактеризованы варианты метаболического ответа на эндогенную интоксикацию, проявляющиеся различием в качественном составе общего пула молекул средней массы в плазме крови.
Впервые установлено нарушение транспортировки эндотоксинов альбумином при различных дерматозах, что свидетельствует о нарушении процессов детоксикации организма.
Впервые найдены токсические метаболиты (МСМ, олигопептиды и др.) в измененном эпидермисе, что подтверждает тесную взаимосвязь процессов эндогенной интоксикации в организме с биохимическими и структурными нарушениями в коже.
Впервые обнаружено дозированное влияние МСМ из плазмы крови и измененного эпидермиса на сорбционную емкость эритроцитов в эксперименте, что является доказательством снижения функциональной активности клеток под действием эндотоксинов.
На основании полученных результатов исследования и литературных данных сформулирована концепция, по которой развитие дерматозов обусловлено стереотипными реакциями, как местного, так и общеорганизменно-го характера и связано с формированием и персистированием процесса ЭИ. Выявлена специфика этих реакций для конкретных видов изменений в коже.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные данные о нарушениях биохимического и иммунологического гомеостаза, вызванных эндогенной интоксикацией, расширяют современные представления о механизмах формирования различных дерматозов.
Фундаментальное значение для оценки реактивности организма на эндогенную интоксикацию имеют выявленные варианты метаболического ответа.
Предложенный комплексный подход к функциональной диагностике эндогенной интоксикации по совокупности биохимических и иммунологических показателей, закономерно изменяющихся при различных дерматозах, может быть использован для решения прикладных задач по разработке эффективных методов детоксикации.
Полученные данные показали необходимость и результативность использования энтеросорбентов для выведения эндотоксинов и повышения чувствительности клеточных рецепторов к лекарственным препаратам.
Результаты исследования составили основу практических рекомендаций для лечения больных с морфофункциональными изменениями в коже.
Основные положения, выносимые на защиту
При дерматозах различного происхождения (гиперпролиферативные, аллергические, аутоиммунные) развивается эндогенная интоксикация, которая проявляется существенным повышением в крови уровня молекул средней массы и олигопептидов при одновременном снижении эффективной концентрации и резервной связывающей способности альбумина и угнетении активности ферментов биотрансформации по сравнению с нормой.
Выделен комплекс наиболее информативных биохимических показателей, дополняющих характеристику эндогенной интоксикации при различных дерматозах:
при гиперпролиферативных дерматозах (псориаз) наблюдается повышение уровня мелкодисперсных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), мочевой кислоты, усиление ПОЛ;
при аллергодерматозах (атопический дерматит, микробная экзема) выявляются: повышение ЦИК средних размеров, избыточное количество пула регуляторных пептидов, умеренное активирование ПОЛ, существенная недостаточность ингибиторов протеолиза;
при аутоиммунных дерматозах (пузырчатка) характерны умеренно активированные протеолитические процессы и ПОЛ.
Расчеты нелинейных корреляционных зависимостей между метаболическими показателями гомеостаза на основе математического ожидания позволили выявить общие и специфические механизмы формирования эндогенной интоксикации при различных дерматозах.
Спектр МСМ, выделенных из измененного эпидермиса и пузырной жидкости от больных дерматозами, отличается от спектра МСМ плазмы кро-
ви преимущественным содержанием продуктов нуклеопротеидного обмена.
6. Энтеросорбенты уменьшают токсическое влияние от применения цито-статических препаратов, снижая уровень эндотоксемии в организме.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на Международном симпозиуме «Биоантиоксидант» (Томск, 1997); 3 конгрессе педиатров России (Москва, 1998); VIII съезде дерматовенерологов (Москва 2001); V симпозиуме «Химия протеолитических ферментов» РАН (Москва, 2002); конференции «Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем и дерматозов» (Екатеринбург, 2002); конференции «Современные вопросы дерматологии и венерологии» (РГМУ, Москва, 2002), симпозиуме «Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике» (Москва, 2002); 1 Российском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской конференции дерматовенерологов (Н.Новгород, 2004); 9 Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2005); 8 Всероссийском семинаре «Популяции в пространстве и времени» (Н.Новгород, 2005), 7 Всероссийском съезде инфекционистов (Н.Новгород, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 34 работы в центральной печати (13 - в журналах, рекомендованных ВАК); 3 - учебно-методических пособия, 1 - новая медицинская технология; получено 2 - патента на изобретение.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 337 страницах машинописного текста; состоит из введения; обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов; выводов, списка литературы, включающего 398 источников (92 - иностранных), приложения; содержит 89 таблиц и 48 рисунков.
Эндогенная интоксикация организма человека. Современные взгляды, нерешенные вопросы
Эндогенная интоксикация (ЭИ) - это сложный многокомпонентный процесс, обусловленный нарушениями биологической активности эндогенных метаболитов. В нем участвуют: источники токсемии; биологические барьеры, предупреждающие прорыв токсинов за пределы источника; механизмы депонирования, нейтрализации, выделения токсинов и др.
В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что состояние ЭИ возникает при этиологически различных заболеваниях и, как правило, не имеет специфических признаков [143,163,176]. Его основа - дисбаланс системы гомеостаза, на основе которого формируется синдром полиорганной недостаточности [2,87,135,289,317,318].
В настоящее время установлено более 200 различных соединений, принимающих участие в развитии ЭИ. Наиболее полную их классификацию приводит В.В. Чаленко [283]: - промежуточные и конечные продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях (лактат, пируват, мочевина, креатинин, билирубин); - продукты извращенного обмена (альдегиды, кетоны, высшие спирты, кар-боновые кислоты); - иммунологически чужеродные продукты расщепления пластического материала организма (продукты неограниченного протеолиза, гидролиза глико-протеинов, липопротеидов и фосфолипидов); - компоненты и эффекторы регуляторных систем организма (ферменты свертывающей, фибринолитической, калликреинкининовой систем, антитела, ИК, медиаторы воспаления, биогенные амины, нейромедиаторы, продукты ПОЛ) в патологических концентрациях; - органо- и цитолокализованные вещества (трипсин, амилаза, трансаминазы, миоглобин, лизосомальные белки и ферменты); - проникающие во внутреннюю среду компоненты полостей организма (фенол, скатол и др.); - продукты жизнедеятельности нормальной, условно-патогенной и патогенной микрофлоры; - бактерийные эндо- и экзотоксины, вирусы, простейшие и продукты их жизнедеятельности.
В результате поступления и метаболизма ксенобиотиков в организме образуются как водорастворимые, свободно выводимые из организма метаболиты, так и вещества реакционно-активные, соединяющиеся с собственными белками, обладающие мутагенными и цитопатогенными свойствами. Следствием этого становится формирование острых и хронических эндоток-сикозов, увеличение частоты заболеваний с выраженными генетическими нарушениями, развитие вторичных иммунодефицитов, рост злокачественных новообразований, высокая аллергизация населения.
В ответ на накопление эндотоксинов в организме формируется эндо-токсикационный синдром (ЭС) - комплекс специфических и параспецифиче-ских гомеостатических реакций организма. Компоненты ЭИ, участвующие в формировании ЭС относятся к различным группам. Группа «токсины» - это обычно эндотоксины грамм-отрицательных и других бактерий [163,189], продукты деструкции ткани [133,185,303] или незавершенного метаболизма [6,301]. Вторая группа - вещества, образующиеся в результате реакций, стимулированных «токсинами». К ним можно отнести следующие реакции: активация системы комплемента [92,386]; стимуляция продукции цитокинов, интерлейкинов, факторов роста и колониеобразующих факторов [100,156,315,387], активация метаболизма арахидоновой кислоты по цикло-оксигеназному или липооксигеназному путям [94,340]; активация каллекре-ин-кининовой системы и систем свертывания и фибринолиза [38,87,179].
Третья группа компонентов ЭИ связана с клиническими проявлениями заболевания. Это метаболиты, появляющиеся в кровотоке в результате нарушения капиллярной перфузии, реологических свойств крови, водного и электролитного баланса в тканях, тканевой гипоксии [29] и др. Исходом действия этой группы веществ является органная и полиорганная недостаточность [8,317,318].
Клинические проявления ЭИ выражаются общей слабостью, чувством разбитости, нарушениями сна и аппетита, мышечными и головными болями и др. При этом могут иметь место также температурные реакции, тахикардия, гипервентиляция легких, коагулопатии, преимущественно в виде ДВС, лейкоцитоз или лейкопения [143]. При тяжелом течении заболевания ЭИ может определять картину токсического шока [131,368,383]. В настоящее время изучение особенностей и проявлений ЭИ при различных заболеваниях проводится, в основном, отечественными исследователями. Иностранные авторы эффекты эндогенной интоксикации усматривают только в развитии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Но мы считаем, что для лечения многих заболеваний гораздо важнее выявление скрытых, транзиторных токсемии, которые оказывают усугубляющее действие на течение основного патологического процесса. Их своевременная диагностика и адекватное лечение позволят предупредить развитие ССВО и избежать многих негативных последствий этого синдрома.
Значение функционального состояния мембран в реализации процессов детоксикации организма
Под воздействием эндогенных токсинов существенно увеличивается способность эритроцитов к сорбированию [176,258]. Увеличение сорбцион-ной емкости эритроцитов приводит к перераспределению уровня эндотоксинов в крови между плазмой и форменными элементами и составляет одну из стадий процесса интоксикации [179,199]. Сорбционная емкость мембраны эритроцита значительно больше таковой белков плазмы.
Мембрана эритроцита представляет собой композиторную структуру, основу которой составляет фосфолипидный матрикс, пронизываемый интегральными белками. На внутренней, цитоплазматической поверхности ли-пидного бислоя локализована прочная эластическая сеть, формируемая белками и называемая цитоскелетом. Структурными компонентами цитоскелета являются спектрины, анкироины, актин, тропомиозин, гликофорин [271]. Гликофорины, как сиалопротеиды - интегральные белки, пронизывающие липидный бислой. Гликофорин обеспечивает способность эритроцитов к транспортировке и накоплению разных веществ небольшой молекулярной массы. Он формирует так нызываемый гликокалис, имеющий общий отрицательный заряд за счет своего пространственного расположения. Это дает ему возможность транспортировать имеющиеся в плазме МСМ, отталкиваться от стенок крупных сосудов и других эритроцитов, деформироваться при продвижении по мелким сосудам [57,64,76].
В ряде работ было показано увеличение проницаемости эритроцитар-ных мембран как показателя прогрессирования эндогенной интоксикации [179,246]. Клиническая стадия ЭИ в значительной степени определяется функциональными особенностями клеточных мембран, в частности, их проницаемостью. При этом наблюдается взаимосвязанная активация и других метаболических показателей эндотоксикоза - процессов ПОЛ и АОС, гемо коагуляции и фибринолиза.
В ряде работ исследована другая сторона участия эритроцитарных мембран в процессах ЭИ и детоксикации. С.А.Исаков и соавт. [109] сообщили о выявлении внеклеточного гемоглобина в плазме крови при развитии эн-дотоксикационного синдрома, то есть эритроциты приобретают склонность к механическому гемолизу. Выявляемое увеличение проницаемости мембран эритроцитов на некоторых стадиях развития эндогенной интоксикации, возможно, объясняется тем, что в процессе развития дисфункции мембран происходит постепенное увеличение размеров пор [76,179]. При этом проницаемость их для молекул сразу резко возрастает. Н.З. Аладиашвили с соавт. [5] сообщили о снижении электрофоретической подвижности эритроцитов при интоксикации. Авторы объясняют это адсорбцией на поверхности клеток антител и антигенов, которые способны в значительной степени маскировать отрицательный заряд мембраны.
При рассмотрении эритрона как диффузно распространенного по всему организму органа, включающего костный мозг, циркулирующие эритроциты и механизмы их утилизации, нередко выявляются изменения, которые соотносятся с глубиной эндотоксикоза [211]. Обычно это: проявления анемии, изменение содержания гемоглобина в эритроцитах, поверхностной архитектоники эритроцита и появление их модификаций (сфероциты, стоматоциты и др.). Возрастание измененных форм эритроцитов напрямую связывается с мембранотоксическим действием накапливающихся токсических веществ [62]. В то же время увеличение количества дискоидных форм свидетельствует о снижении токсической нагрузки и эффективности лечения.
Спектрограмма МСМ, выделенных из эритроцитов крови, представляет собой параболу с максимальной экстинкцией на длине волны 258 нм. Увеличение высоты параболы при патологии свидетельствует о возрастании количества метаболитов, сорбированных на гликокаликсе или находящихся внутри эритроцита. Уменьшение высоты кривой позволяет предположить сниже ниє гематокрита вследствие гемодилюции, увеличения проницаемости мембран эритроцитов, снижения в них количества макроэргических соединений [62]. Проницаемость мембран и их сорбционная емкость имеют между собой обратную связь. Изучение этих процессов показало, что определение сорбци-онной емкости позволяет получать информацию о восстановительной способности эритроцитов. Она менялась по мере изменения проницаемости мембран: в начале каскада эндотоксикоза происходило снижение, а затем, при повреждении ее бислойной структуры и взаимодействии токсинов с внутриэритроцитарными субстанциями сорбционная способность возрастала выше нормы, что свидетельствовало о клеточной дезорганизации [63].
Органы детоксикации
Детоксикационная система печени производит биотрансформацию ксенобиотиков и эндогенных токсинов путем включения в реакции метаболического превращения [256]. Участие печени в осуществлении межорганных связей, регулировании основных звеньев межуточного обмена и в обезвреживании ксенобиотиков определяет ее важную роль в поддержании химического гомеостаза. Нарушение постоянства внутренней среды организма из-за хронического химического стресса может изменить характер течения и распространенность заболеваний печени. Это приводит также к срыву ее биотрансформационных функций с накоплением в организме токсических продуктов [286]. Печень становится уязвимее к патологическому действию инфекционных агентов, и это может рассматриваться как одно из проявлений "синдрома взаимного отягощения" [235]. Хроническое напряжение биотрансформационных и детоксицирующих механизмов печени может приводить их к декомпенсации [247].
Характеристика эндогенной интоксикации в норме и при морфо-функциональных изменениях в коже (дерматозах)
Цель исследований, анализируемых в данном разделе, сводится к изучению состояния эндогенной интоксикации в норме и при хронических дерматозах. Для этого решались следующие задачи: 1. Выявление ЭИ по уровню основного маркера - молекул средней массы (МСМ) в различных биологических средах; 2. Качественная характеристика спектра МСМ различных биологических сред; 3. Сопоставление количественных и качественных изменений МСМ.
Оценка степени эндогенной интоксикации осуществлена на основании анализа суммарного уровня МСМ в различных биологических субстратах организма человека; его катаболической и анаболической составляющих и коэффициентов распределения МСМ между различными биологическими средами.
В таблицах 1 -10 представлен суммарный уровень МСМ плазмы крови, эритроцитов и мочи в различных исследованных группах больных хроническими дерматозами. При этом в таблицах 1- 7 приведены данные в общих группах обследованных, в таблицах 8,9 отражен уровень ЭИ в исследованных группах в зависимости от пола, в таблицах 10,11 группы сформированы по возрастному признаку. В таблице 12 показатели МСМ проанализированы в зависимости от длительности патологического процесса.
Как видно из данных табл. 1, уровень МСМ плазмы, достоверно отличающийся от физиологического контроля, выявлен при всех дерматозах.
При этом наиболее высокие показатели отмечаются при гиперпроли-феративных процессах в коже (псориаз), а наиболее низкие значения выявлены при аутоиммунных дерматозах (пузырчатка). Показатели МСМ в эритроцитах крови достоверно отличались относительно контроля во всех исследуемых группах, но более всего - при эритродермии, а уровень МСМ мочи - при атопическом дерматите.
Данные о распределении ЭИ между биологическими средами с использованием некоторых коэффициентов представлены в табл. 2.
Средние значения коэффициента распределения ЭИ между эритроцитами и плазмой крови (КРЭИ) с высокой степенью достоверности (р 0,01) повышены, относительно контроля во всех группах, но выраженных меж групповых различий нет. Коэффициенты: КЭ, отражающий процесс элиминации плазменных токсинов с мочой и КСЭИ - коэффициент степени ЭИ -при всех дерматозах имеют тенденцию к увеличению, причем, в большей степени это отмечается при эритродермиях.
При анализе полученных данных выяснилось, что повышение уровня МСМ в плазме крови имело место у 68,2 % больных ПС, у 63,5% - больных АД, 59,2% - больных ЭД и у 61,5% больных пузырчаткой. В то же время увеличение количества JJMCM в эритроцитах отмечено у 35,0% больных ПС, у 20,6% больных АД, у 38,7 % больных ЭД и у 32,3% больных пузырчаткой. При этом степень повышения могла быть разной.
Данные о частоте выявления сниженных и повышенных относительно доверительного интервала контрольных значений показателей уровня ЕМСМ плазмы и эритроцитов крови представлены в табл. 3 и 4. Здесь за основу анализа взят средний показатель контрольной группы ± среднеквадратичное отклонение (а) этой же группы. В средней графе представлено относительное количество (%) обследованных больных с уровнем МСМ, не отличающимся от контроля, в левой графе с повышенным, в правой графе - с пониженным. При этом у 39,5% больных ПС повышение SMCM плазмы коррелировало с увеличением их количества в эритроцитах, в то время как 77,2% выявленного повышения 2МСМ эритроцитов соответствовало увеличению их в плазме. В других группах эти цифры составили: 27,5 и 84,6% -АД; 51,7 и 79% - ЭД; 50 и 50% - пузырчатка. То есть, можно говорить о различной степени выраженности ЭИ у обследованных лиц при первичном исследовании уровня МСМ. Больные со значениями уровня ЕМСМ плазмы крови больше, чем М + 1а составят группу с выраженной эндогенной интоксикацией.
Лабораторно-клинический анализ эффективности некоторых подходов к лечению дерматозов
Отсутствие окончательного понимания причин возникновения псориаза объясняет то, что применяющиеся в настоящее время методы лечения этого распространенного дерматоза являются симптоматическими или затрагивают лишь те или иные звенья гиперпролиферативного процесса. Сложность терапии псориаза связана с наличием разнообразных внутренних и наружных проявлений, обусловленных полигенностью и мультифакториальностью данного заболевания. Как уже говорилось, одна из основных причин развития псориаза - прогрессирование обменных нарушений.
Мы изучили влияние различных подходов к лечению больных псориазом на показатели ЭИ. В таблице 47 представлены данные об основных маркерах ЭИ в группах больных псориазом при различных видах лекарственного воздействия. В группу больных, получавших традиционный лекарственный комплекс в виде витаминов, тиосульфата натрия, препаратов кальция вошло 18 человек. Это были, в основном, дети (73,3%).
Как видно из представленных в таблице данных, суммарный уровень МСМ в результате первого вида лечения составил 12,0±0,53 усл.ед. против 15,4± 0,61 до лечения и 10,03±0,25 в контроле. При этом катаболический пул МСМ был соответственно 3,45±0,34 усл.ед. и анаболический - 8,65±0,3 усл.ед. против 1,83±0,18 и 8,2±0,26 в контроле, соответственно. Первый и третий показатели достоверно отличались от показателей больных до лечения, а второй - остался практически на том же уровне. В процессе лечения значения суммарного уровня МСМ приблизились к показателям контрольной группы, в основном, за счет анаболической составляющей. При этом его ка-таболическая часть к уровню контроля не возвратилась.
Таким образом, налицо тенденция к снижению уровня эндотоксично-сти, но очевидно, данного срока лечения или комплекса препаратов не достаточно для нормализации биохимических изменений, особенно, обусловленных катаболизмом.
В группе больных ПС, принимавших метотрексат, судя по представленным в таблице 47 материалам, ни суммарный уровень МСМ в плазме крови, ни катаболический пул МСМ после курса лечения не отличался от показателей до лечения. Они оставались высоко достоверно (р 0,02) повышенными относительно контроля. Одновременно с этим нарастало количество олигопептидов в составе МСМ плазмы крови у этих больных, что свидетельствует об активизации протеолитических процессов в клетках и тканях под влиянием метотрексата. Известно, что олигопептиды в составе МСМ - это пептиды с непредсказуемыми токсическими свойствами. Их нарастание в крови - неблагоприятный прогностический признак.
Таким образом, можно заключить, что в результате развития заболевания и токсического действия лекарственных препаратов (метотрексата) в организме больного формируется эндогенная интоксикация.
Известно, что метотрексат в силу своего цитостатического фармакологического действия может приводить к поражению гепатоцитов и явиться причиной заболевания печени. Наш анализ активности уровня специфичного фермента - аланиновой трансаминазы показал, что в среднем по всем группам обследованных не наблюдается достоверного повышения ее уровня.
Однако имело место значительное повышение изначально нормального уровня этого фермента у 50% обследованных из группы больных, леченных метотрексатом и не наблюдалось такого повышения в группе, получавшей традиционную терапию. Маркером токсического действия на организм лекарственных препаратов может также служить активность в крови фермента гамма-глутамил-трансферазы. В наших наблюдениях за больными псориазом повышение активности этого фермента выявилось у 30% обследованных, что подтверждает возможность рассматривать этот тест в качестве маркера ЭИ.
Одновременно известно, что цитостатики активируют пуриновый обмен, в частности образование мочевой кислоты. Как указано в разделе 3.2, повышенный уровень мочевой кислоты регистрировался нами у 42,0% больных ПС до лечения и в 100%) случаев совпадал с повышенным уровнем анаболических МСМ. В связи с тем, что усугубление обменных нарушений приводит к развитию псориатического артрита, динамика уровня мочевой кислоты имеет особое значение для характеристики тяжести этого заболевания. Однако, нами не было отмечено различий в показателях уровня мочевой кислоты ни при традиционном лечении, ни при лечении метотрексатом.
