Введение к работе
, Актуальность проблеми. Серотонин, ацетатсолин и другие низкомолекулярные нейромодуляторы .играющие ключевую роль в функционировании ЦНС и всего организма, реализуют свои функции посредством взаимодействия со специфическими централи связывания-мембраншми рецепторами. Сведения о рецепторах важны для медицины в плане диагностики, создания новых лекарственных препаратов .изучения механизмов биохимической регуляции и природы патологий всех систем организма. Метода прижизненного изучения рецепторов низко-молекулярных веществ в организме человека практически не разработаны. Иммунокомпетентше клетки крови являются одним из наиболее подходящих объектов для изучения периферических рецепторов нейромодуляторов ввиду их доступности, стабильности и сходства параметров связывания в ЦНС и на периферии. Большинство функциональных клеточных ответов (хемотаксис эозинофилов и базофилов, фагоцитоз гранулоцитов и др.) являются рецепторопосредованными. Серотонин и другие эндогенные нейромодуляторы могут влиять на иммунные функции in vivo или in vitro. Универсальным медиатором межклеточных взаимодействий при развитии иммунного ответа и воспалительных реакциях является фактор активации тромбоцитов. Повышенный интерес к имипраминовым рецепторам объясняется тем, что параметры рецепции этого лиганда коррелируют для ЦНС и периферических объектов (тромбоцитов),коррелируют с характеристиками обратного захвата серотонина и изменяются при различных психических заболеваниях(плотность имипраминовых рецепторов уменьшается у больных маниакально-депрессивным психозом).
Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение рецепции ряда нейромодуляторов на иммунокомпетентных клетках крови человека, а также биологического ответа этих клеток, вызванного рецепторно-огосредованным характером взаимодействия.
Задачи исследования включали.-I. Определение физико-химических характеристик связывания и определение механизма взаимодействия имипрамина и серотонина с моно-нуклеарными лейкоцитами крови человека. Сравнительное изучение рецепторов различных нейромодуляторов на различных клетках крови человека.
2. Определение физико-химических параметров рецепции фактора активации тромбоцитов на нейтрофилах и макрофагах в их взаимосвязи с параметрами дыхательного взрыва на этих клетках.
Научная новизна исследования. Впервые выявлены центры специфического связывания имипрамшш на мононуклеарных лейкоцитах человека, не сопряженные с каналами обратного захвата серотонина. Установлена связь низкоаффинного центра связывания иминрамина с центром связывания антагониста мускариновых ' рецепторов-аыв -." Показана роль фактора. активации тромбоцитов . в активации дыхательного взрыва в нейтрофилах и макрофагах, осуществляемой . посредством рецепции его на специфических высокоаффинных центрах связывания и выявлены отличия в процессах активации указанных двух типов клеток. Показано влияние агониста бензодиазепиновых рецепторов ro-5-4864 на дыхательный взрыв в нейтрофилах под воздействием фактора активации тромбоцитов.
Практическая ценность работы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что лейкоциты крови человека могут слукить хорошей моделью для изучения механизмов взаимодействия низкомолекулярных нейромодуляторов с периферическими рецепторами, а также, открывают возможность разработки новых лекарственных средств (в . частности производных периферических бензодиазепиновых лигандов . при лечении воспалительных процессов и астмы и производных три-циклических антидепрессангов при лечении, ряда психических забо- . леваний). Физико-химические характеристики связывания нейромоду- : ляторов с клетками крови.полученной от здоровых доноров, могут: быть использованы в дальнейшем в медицине при исследовании. -различных патологических состояний.организма человека. -
Апробация работы. Результаты представленные в диссертации
были представлены на vi Всесоюзном симпозиуме по инженерной энзи-
мологии (Вильнюс, 1988), на 14-м Международном конгрессе." по':
Биохимии (Прага. 1988), на 1-м Всесоюзном съезде иммунологов
(Дагомыс,1989), на 1-м Международном конгрессе по нейроиммунологии
(Флоренция,Италия,1990), на Мевдународной конференции по клеточной
биологии (Новосибирск,1990), на Международной конференции по фак
тору активации тромбоцитов (Париж, Франция,1990), а такие на:
конкурсе молодых ученых института в 1991 г. -.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ в .
отечественной и зарубежной печати.'
Структура и объем работы, диссертационная работа состоит из вве
дения, обзора литературы, описания материалов и методов, пяти
глав, в которых излагаются результаты исследований и их обсужде
ние, выводов и списка литературы. Работа изложена на страни
цах машинописного текста и включает таблиц и рисунков.
