Введение к работе
Актуальность темы: Мукополисахаридозы (МПС) включают группу из 10 моногенных наследственных болезней, обусловленных нарушением 'процесса внутрилизосомного ферментативного гидролиза гликозамино-тиканов (ГАГ) - важных структурных элементов зкстраклеточного мат-рикса. Нарушения процессов расщепления ГАГ сопровождаются их внутриклеточным накоплением во всех типах клеток мезенхимного и парем-химного происхождения и приводит к постепенной гибели клеток разных органов и тканей [McKusick et al., 1983, Noufeld et al., 1939].
МПС, как и друпю наследственные болезни обмена, характеризуются выраженным межлокусным и внутрилокусным клиническим полиморфизмом и наличием генокопий [McKusick et al., 1978, McKusick et al., 1983, Neufeld et al., 1989], что затрудняет их своевременную клиническую диагностику и приводит к большому числу ложно-положительных и ложно-отрицательных диатозов в практике, как мировой так и отечественной медицины. Суммарная частота МПС о России высока и сопоставима с таковой при фенилкетонурин [Краснопольскап, 1982]. Анализ клинического полиморфизма и гено-фенотипических корреляций при МПС и их геноко-пиях представляет большой интерес для первичной диагностики, прогноза заболевания, медико-генетического консультирования отягощенных семей и подходов к симптоматической терапии. Но эта задача, требующая анализа представительной выборки больных, до сих пор не решена в отечественной медицинской генетике и педиатрии. Большинство больных с МПС в России не только своевременно не диагностируется, но и не получаст терапевтической помощи, хотя эти нозологические формы относятся к числу длительно текущих прогрессирующих заболеваний, сопровождающихся осложнениями со стороны различных органов и систем. Анализ клинического полиморфизма и гено-фенотипических корреляций на представительной выборке отечественных больных является тем более актуальной задачей, что развитие мировой медицинской генетики вплотную подошло к решению проблемы каузальной терапии ранее не курабельных больных с МПС.
Цепь и задачи исследования. Целью данного исследования явился анализ клинического полиморфизма МПС и их генокопий из группы лизо-
сомных болезней накопления. В ходе исследования решались следующие задачи:
формирование выборки больных, разработка параметров общей клинической характеристики больных с Гурлер- и Моркио-подобным фе-нотипом и формализованной карты для анализа клинического фенотипа;
статистическая оценка клинического полиморфизма на мажло-кусном и внутрилокусном (для МПС I и II) уровнях;
разработка клинических критериев к диагностике и дифференциальной диагностике МПС и их генокопий в практике медико-генетического консультирования.
Научная новизна и практическая значимость. В работе впервые на репрезентативной выборке больных использован комплексный подход к изучению клинического полиморфизма МПС и(их генокопий - более 10 нозологических единиц с точно верифицированным диагнозом. С помощью специально разработанного комплекса статистических методов на базе многомерного стохастического анализа, выявлены спектры уникальных симптомов и признаков для различных клинических форм в пределах каждой нозологической единицы и оценены "фенотипические расстояния" между ними.
Разработана унифицированная карта описания клинических фенотипов для больных с МПС и их генокопиями и схема клинического и параклинического обследования. На базе поликлинического и клинического обследования представительных выборк больных решены следующие задачи, имеющие принципиальную значимость для практики медико-генетического консультирования:
охарактеризован спектр симптомов и признаков, манифестирующих до 1 года для нозологических единиц данной группы;
разработаны схемы динамики формирования клинических фенотипов;
охарактеризованы типичные симлтомокомплексы для каждой клинической формы;
выявлены "уникальные" симптомы и признаки, обеспечивающие предположительную межлокусную/межаллельную дифференциацию на клиническом и параклиническом уровнях;
- охарактеризованы межлокусные/межаплельные "фенотипические расстояния".
В совокупности результаты данного исследования создают базу для диагностики и дифференциальной диагностики на межлокусном, а а ряде случаев и на межаллелыюм уровне, а также для клинически обоснованного формирования групп риска, нуждающихся в биохими-ческой/молекулярно-генетической верификации диагноза и пренатальной диагностике.
Использование этой информации клиницистами позволит избежать ложно-положительных и ложно-отрицательных диагнозов МПС и их генокопий и обеспечить раннюю диагностику, что играет принципиальную роль для медико-генетического консультирования отягощенных семей и использования симптоматической терапии в настоящем и каузальной терапии в недалеком будущем.
Положения выносимые на защиту:
-
Клиническая характеристика основных симптомокомплексов нозологических единиц, относящихся к классу наследственных МПС и их генокопий, на репрезентативной выборке больных.
-
Использование оригинальных методов статистического анализа клинического полиморфизма для множественной совокупности симптомов и признаков в условиях ограниченных выборок, с целью выявления уникальных симптомов и признаков для каждого синдрома.
-
Характеристика симптомов и признаков, манифестирующих до 1 года и возрастной динамики формирования клинических фенотипов МПС.
-
Характеристика фенотипической вариабельности и " фенотипи-ческих расстояний" на межлокусном и внутрилокусном уровне (для МПС I и МПС И) и их генокопий.
Апробация работы. Результаты докладывались на 3-ей конференции Международной Рабочей Секции "Мукополисахаридозы" (Тироль, Ав-1 стрия, 1994), 11-ой Национальной конференции "Мукополисахаридозы, диагностика и лечение" (Нортгемптон, Великобритания, 1995), семи' эре НИИ клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН (Москва, 1996).
Публикации. Опубликовано 3 работы по теме диссертации.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и обсуждения, общего заключения, выводов и библиографического указателя. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста и содержит 16 таблиц, 19 рисунков. Список литературы включает 134 источника.
