Введение к работе
Актуальность проблемы. Псориаз - одно из наиболее распространенных заболеваний кожи. Согласно статическим данным, на земном шаре этой патологией страдает более 125 млн. человек (Кубанов А.А. с соавт., 2010; Scarpa R., et al, 2010 ). Высок удельный вес псориаза среди других кожных болезней, участились случаи формирования тяжелых форм дерматоза, трудно поддающихся лечению и нередко приводящих к инвалидизации (Кунгуров Н.В. с соавт., 2002; Корсунская И.М., 2008; Кубанова А.А.с соавт., 2008; 2010; Nestle F.O., 2009).
К одному из наиболее тяжелых инвалидизирующих проявлений данного заболевания относится поражение суставов - псориатический артрит, который возникает у 6 - 42% пациентов с псориатическим поражением кожи (Myers W.A. et al., 2006; Landells I. et al., 2008). Псориатический артрит является одной из основных форм воспалительных заболеваний суставов и позвоночника и представляет собой системное прогрессирующее заболевание, ассоциированное с псориазом, приводящее к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественных энтезитов и спондилоартрита (Бадокин В.В. с соавт., 2010; Gladman D.D., 2009). В отсутствии адекватного лечения у пациента с псориатическим артритом наблюдаются персистирующее воспаление, прогрессирующее поражение суставов, серьезные ограничения физической активности, инвалидизация (Мельниченко A.M. с соавт., 2010; Мартынов А.А. с соавт., 2011).
В настоящее время в патогенезе псориаза и псориатического артрита ведущая роль отводится иммунной системе, где основным феноменом является формирование сложной сети взаимодействий иммунокомпетентных клеток, кератиноцитов, клеток синовиальной оболочки и цитокинов, относящихся к наиболее значимым маркерам нарушения процессов иммунорегуляции при воспалительных заболеваниях (Винницкий Л.И. с соавт., 2007; Знаменская Л.Ф. с соавт., 2010; Бадокин В.В. с соавт., 2010; Jariwala S.P., 2007; Augustin М. et al. 2010). При псориатическом артрите, как и при других спондилоартритах, наблюдаются разнообразные изменения профиля про- и противовоспалительных цитокинов, которые образуют регуляторную сеть и, оказывая плейотропное действие, участвуют в патогенетических механизмах данного вида артрита, являясь индукторами воспаления и тканевой деструкции (Насонов Е.Л., 2004; Мазуров В.И. и соавт., 2005; Peddle L., et al. 2005).
Несмотря, на имеющиеся общие данные о нарушении продукции цитокинов при псориазе и псориатическом артрите, в литературе отсутствуют детальные исследования спонтанной и индуцированной цитокинемии, в то время как изучение характера и уровня дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокина-ми в процессе прогрессирования псориаза и развития артрита позволятполучить дополнительные критерии оценки тяжести, прогнозирования течения заболевания, а также иммунологической эффективности проводимой патогенетической терапии.
В настоящее время дерматовенерологи и ревматологи располагают значительным арсеналом лекарственным средств для лечения псориатического артрита, однако эффективность терапии, в том числе с использованием базисных, болезнь-модифицирующих препаратов, часто бывает недостаточно эффективной (Молочков В. А. и др., 2007; Коротаева Т.В., 2008; Знаменская Л.Ф. с соавт., 2010;
Радионова Е.Е. с соавт., 2010; Gisondi P. et al., 2010). Из числа современных
базисных средств, рекомендованных для лечения псориатического артрита,
наименее изученным является препарат лефлуномид, обладающий
антипролиферативным, иммуносупрессивным и противовоспалительным
действием, направленным на подавление основных параметров патологического процесса, однако исследования его эффективности в сравнительном аспекте с традиционными средствами (метотрексат) и влияния на кожные манифестации псориаза остаются единичными (Бадокин В.В., 2004; Пчелинцева А.О. и соавт., 2006; Nash Petal, 2006).
Таким образом, уточнение особенностей иммуно-воспалительного статуса у лиц с псориатическим поражением суставов и кожи, исследование клинико-лабораторной эффективности современного патогенетически ориентированного иммунотропного препарата будет способствовать расширению арсенала терапевтических опций у данного многочисленного контингента больных.
В связи с выше изложенным сформулирована цель нашего исследования.
Цель исследования:
Обосновать рациональность метода базисного лечения больных псориатическим артритом с использованием препарата лефлуномид на основании комплексного мониторирования клинико-иммунологических параметров изучения эффективности и безопасности препарата.
Задачи исследования:
Выявить клинико-анамнестические особенности развития и течения псориаза и псориатического артрита у жителей республики Башкортостан.
Охарактеризовать системные иммунопатологические изменения у больных псориатическим артритом и псориазом в зависимости от стадии, степени тяжести и продолжительности заболевания.
Оценить уровень и продукцию цитокинов мононуклеарами крови у больных псориатическим артритом и псориазом.
Выявить характер зависимости между нарушением спонтанной и индуцированной продукции цитокинов мононуклеарами крови у больных псориатическим артритом и псориазом.
В сравнительном аспекте оценить клиническую эффективность метотрекса-та и лефлуномида, их влияние на состояние цитокинового статуса, продукцию цитокинов у больных псориатическим артритом.
Научная новизна исследования.
Выявлены современные клинико-анамнестические особенности больных псориазом в регионе Башкортостан, характеризующиеся дебютом псориаза в более раннем сроке дебюта псориаза у жителей промышленных районов и крупных городов республики, чем у жителей сельской местности, наличием достоверно более выраженной коморбидной соматической патологии.
Впервые выявлено увеличение спонтанной продукции провоспалительных цитокинов МНПК (мононуклеары периферической крови) и установлено снижение МНПК индуцированной продукции отдельных провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ФНОа) мононуклеарами у больных с псориатическим артритом и тяжёлым течением псориаза, что имеет патогенетическую значимость в поддержании активного воспалительного процесса (приоритет от 02.09.2011. №2011136652).
Впервые проведено целенаправленное изучение в параллельных группах эффективности и безопасности применения лефлуномида в качестве основного базисного препарата у больных псориатическим артритом, и установлено его позитивное влияние на клинико-функциональные и иммунологические показатели, маркеры воспаления и продукцию цитокинов.
Практическая значимость работы.
Полученные данные о нарушениях спонтанной и индуцированной продукции цитокинов МНПК, позволяют прогнозировать состояние цитокинового статуса у больных псориатическим артритом и больных псориазом в зависимости от тяжести течения кожного процесса, могут служить дополнительным критерием снижения активности воспаления суставов.
Применение препарата лефлуномид оптимизирует лечение больных псориатическим артритом, с улучшением клинико-лабораторных показателей, эффективным контролем симптомов иммунного воспаления и позитивным воздействием на эро-зивно-деструктивный характер артрита, что позволяет уменьшить объем симптоматической терапии и значимо улучшает качество жизни пациентов.
Положения, выносимые на защиту:
Изменения иммунной системы при псориатическом артрите и псориазе установлены на клеточном и гуморальном уровне, более выраженные при развитии суставных поражений, в прогрессирующей стадии псориаза, тяжёлом течении заболевания, и при продолжительности заболевания более 10 лет.
При развитии псориаза и псориатического артрита происходит изменение цитокинового профиля с преобладанием ТЫ типа, с повышением уровня ФНОа, ИЛ 1(3, ИЛ6, ИЛ8, ИНФу в сочетании с повышением активности спонтанной и индуцированной продукции МНПК к выработке провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ6, ИЛ8), снижением индуцированной продукции МНПК отдельных провоспалительных цитокинов (ИЛ6, ФНОа) у больных с псориатическим артритом и тяжёлым течением псориаза.
3. Препарат лефлуномид оказывает нормализующий эффект на клинико-
функциональные и иммунологические показатели, маркеры воспаления и продук
цию цитокинов у больных псориатическим артритом.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты работы внедрены в практическую работу Республиканского кож-но-венерологического диспансера Республики Башкортостан, Государственное автономное учреждение здравоохранения Республиканский кожно-венерологический диспансер Республики Башкортостан, в преподавании на кафедре дерматовенерологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедре инфекционных болезней с курсом дерматовенерологии Института Последипломного Образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Апробация работы.
Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв 2009» (Уфа, 2009), итоговой республиканской научно-практической конференции дерматовенерологов Республики Башкортостан (Уфа, 2010), республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука» (Уфа, 2010, 2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, состоящего из 235 источников (87 отечественных, 148 иностранных). Работа иллюстрирована 15 рисунками, содержит 28 таблиц и 3 приложения.
