Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Дефиниция, распространенность базально-клеточного рака кожи, регистры 13
Клинические классификации БКРК, особенности течения 22
Роль экзогенных и эндогенных факторов в развитии БКРК 27
Лечение и диспансеризация больных БКРК 36
Глава 2. Материалы и методы
Регистр больных базально-клеточным раком кожи 42
Диагностика заболевания 44
Иммунологические методы 45
Типирование антигенов системы HLА 45
Определение популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови 47
Определение количества иммуноглобулинов в сыворотке крови 49
Определение активности комплемента в сыворотке крови 50
Определение активности компонентов комплемента 51
Определение количества циркулирующих иммунных комплексов и их размеров 53
Определение содержания интерлейкинов в сыворотке крови 54
Морфологическое определение апоптоза лимфоцитов
Статистические методы обработки данных 55
Методика выявления ассоциаций между антигенами системы HLA и болезнями 57
Глава 3. Клинические особенности базально-клеточного рака кожи в Челябинской области
Общая характеристика группы больных базально-клеточным раком кожи 61
Клинические характеристики базально-клеточного рака 61
Характеристики базалиом в общей группе больных 61
Клинические характеристики базалиом у женщин 64
Клинические характеристики базалиом у мужчин 66
3.3. Клинические особенности течения базально-клеточного 68
рака кожи
Единичная базалиома и множественные базалиомы 68
Первично-множественный рак 70
Рецидивная форма базально-клеточного рака кожи 73
3.4. Роль генетических факторов в возникновении базально-
клеточного рака кожи 74
3.4.1. Анализ «семейных» случаев базально-клеточного
рака кожи 74
Синдром Горлина-Гольтца 77
Анализ фототипа кожи у обследованных больных базально-клеточным раком кожи 78
Анализ роли внешних факторов в возникновении базально-клеточного рака кожи 80
Классификация базально-клеточного рака кожи, разработанная на основе регистра 85
Клинические особенности базально-клеточного рака кожи
у жителей Челябинской и Московской областей 86
Глава 4. HLA и базально-клеточный рак кожи
4.1. Формирование групп больных базально-клеточным раком
кожи для выявления ассоциативных связей 93
4.2. Ассоциативные связи антигенов 1-го класса системы HLA
с базально-клеточным раком кожи 95
Анализ ассоциативных связей антигенов 1-го класса системы HLA с единичным базально-клеточным раком кожи 96
Анализ ассоциативных связей антигенов 1-го класса системы HLA с множественным базально-клеточным раком кожи 98
Анализ ассоциативных связей антигенов 1-го класса системы HLA с первично-множественным раком 100
Анализ антигенов 1-го класса системы HLA в общей группе больных базально-клеточным раком кожи 102
4.3. Анализ ассоциаций антигенов 2-го класса системы HLA
с базально-клеточным раком кожи 104
4.3.1. Анализ ассоциаций антигенов 2-го класса системы
HLA с множественным базально-клеточным раком
кожи 105
4.3.2. Анализ ассоциаций антигенов 2-го класса системы
HLA с первично-множественным раком 106
4.4. Система HLA и базально-клеточный рак кожи в Москов
ской области 108
Анализ ассоциаций антигенов системы HLA с множественным БКРК в Московской области 108
Региональные особенности главного комплекса гис-тосовместимости 112
Глава 5. Характеристика иммунного статуса больных базально-клеточным раком кожи и его коррекция препаратом «Суперлимф»
Иммунный статус больных базально-клеточным раком кожи 116
Коррекция иммунного статуса больных базально-клеточным раком кожи иммунотропным препаратом «Суперлимф» 122
Глава 6. Дифференциальная диагностика разновидностей базально-
клеточного рака кожи 127
Глава 7. Лечение больных базально-клеточным раком кожи
7.1. Анализ эффективности различных методов лечения БКРК
в Челябинской и Московской областях 133
Анализ эффективности метода криодеструкции и пути его совершенствования 137
Алгоритмы выбора криодеструкции как метода лечения ба-зально-клеточного рака кожи 144
Заключение 150
Выводы 192
Практические рекомендации 194
Приложение 195
Список литературы 200
Введение к работе
Актуальность проблемы. Базально-клеточный рак кожи (БКРК)— опухоль, которая согласно МКБ-10, относится к злокачественным новообразованиям кожи. Впервые она описана Jacob в 1872 году. Характерные особенности базально-клеточного рака кожи: медленный рост, отсутствие метастазов, самая низкая смертность среди злокачественных новообразований определяют особый статус данного заболевания [Апа-тенко, 1973; Дифференциальная диагностика кожных болезней, 1989].
Несмотря на то, что базально-клеточный рак кожи в структуре смертности составляет менее процента, опухоль привлекает к себе внимание медицинской общественности высокой заболеваемостью и высокими темпами ее роста всем мире, превышающими темпы роста других злокачественных новообразований [Yiannias, 1988; Cancer Incidence, 1992; Preston, 1992; Cancer, 1997; UK Skin Cancer Working Party, 2001; Greinert, 2003].
В Российской Федерации заболеваемость базально-клеточным раком кожи в целом растет, хотя уровень ее в различных регионах резко отличается [Напалков, 1986; Статистические информационные материалы, 1988; Аксель, 1994; Трапезников, 2001].
В соответствии с МКБ-10 базально-клеточный рак кожи наряду с плоскоклеточным раком, злокачественными новообразованиями сальных и потовых желез относится к группе злокачественных новообразований кожи и шифруется С44. Абсолютное число случаев заболевания, возраст и пол больного, стадия заболевания по системе TNM, число больных— из этих параметров статистических отчетов складывается общая картина заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи в Российской Федерации.
Для решения научных, практических вопросов организации, оценки и совершенствования онкологической помощи населения этих сведений недостаточно. В связи с этим создаются канцер-регистры, которые ведутся в течение нескольких десятилетий, позволяют проводить многофакторный, глубокий анализ заболеваемости злокачественными новообразованиями, выявить роль факторов окружающей среды в возникновении опухолевого роста, оценить эффективность различных методов лечения, проводить длительный мониторинг за их результатами, изучать выживаемость онкологических больных [Cancer Incidence, 1992].
Канцер-регистры отражают ту информацию, которая не вносится ни в истории болезни, ни в статистические отчеты, но именно эти сведения могут выявить особенности течения заболевания в различных регионах и способствовать совершенствованию методов первичной, вторичной и третичной профилактики.
Вместе с тем, созданная в 1966 году Международная Ассоциация Раковых Регистров (IACR) не всегда в свои отчеты включает сведения по ракам кожи потому, что во многих канцер-регистрах (популяционных, госпитальных) данные по базально-клеточному и плоскоклеточному ракам кожи отсутствуют. Необходимость накопления сведений по столь распространенным формам рака, каким является базально-клеточный рак кожи, приводит специалистов в области дерматоонкологии к созданию его регистра [Сергеев, 1999; Boi, 2003].
Базально-клеточный рак кожи — многофакторное заболевание, поэтому при создании регистра обычно учитываются сведения о профессиональном анамнезе больных, наследственности, влиянии факторов окружающей среды, сопутствующих заболеваниях, количестве очагов проли-феративного роста, их клинических разновидностях, размерах, локализациях, иммунологическом статусе и иммуногенетических особенностях, методах верификации диагноза и лечения, эффективности новых лечеб-
7 ных технологий, отдаленных результатах, как лечения, так и диспансерного наблюдения.
Ограниченное число работ, характеризующих иммуногенетический и иммунологический статус больных базально-клеточным раком кожи, а также крайне противоречивые результаты исследований, полученные в разных странах и этнических группах требует обобщения и включения этих сведений в региональные регистры [Рассказов, 1989; Сергеев, 1995; Третьякова, 2000; Jackson, 1982; Myskowski, 1985; Cerimele, 1988; Czarnecki, 1993; Rompel, 1995; Emtestam, 1996].
Предложенные многочисленные методики лечения базально-кле-точного рака кожи не всегда эффективны, так как каждая из них имеет свои достоинства и ограничения, которые следует учитывать при выборе метода лечения и тактики диспансерного наблюдения. В связи с этим создание регистра для анализа отдаленных результатов эффективности лечения больных приобретает особую практическую значимость [Курдина, 1991; Левин, 1991; Шенталь, 2002; Снарская, 2003; Ashby, 1989; Ve-ness, 2003; Thomas, 2003].
Для сопоставления и сравнения информации, заключенной в различных региональных регистрах базально-клеточного рака кожи необходима работа по унификации алгоритма сбора и регистрации сведений. Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Разработка унифицированной системы сбора информации и создание компьютерного регистра, позволяющего выявлять и систематизировать особенности течения заболевания и обеспечивающего мониторинг, оптимизацию диагностики и лечения больных базально-клеточным раком кожи.
8 Задачи исследования
Разработать алгоритм сбора информации для создания компьютерного регистра данных больных базально-клеточным раком кожи.
Создать компьютерный регистр больных базально-клеточным раком кожи, обеспечивающий мониторинг и позволяющий выявлять и систематизировать особенности течения заболевания.
Изучить клинические, иммуногенетические и иммунологические особенности больных базально-клеточным раком кожи на основе регистра базально-клеточного рака кожи.
Разработать алгоритмы диагностики различных вариантов течения базально-клеточного рака кожи.
Проанализировать эффективность и пути совершенствования методов лечения больных на основе регистра базально-клеточного рака кожи.
Положения, выносимые на защиту.
Региональные регистры базально-клеточного рака кожи являются оптимальной формой для обеспечения длительного мониторинга и диспансеризации больных БКРК, оптимизации диагностики и анализа эффективности разных технологий и методов лечения.
Клиническая классификация различных вариантов течения БКРК, предложенная на основе созданного регистра, способствует оптимизации диагностики заболевания и выбора лечебной тактики.
Наличие антигена HLA В14 у больного БКРК в славянских популяциях Челябинской и Московской областей является фактором риска развития множественных базалиом.
Выявлены существенные нарушения иммунологического статуса больных БКРК, что может свидетельствовать о необходимости при-
9 менения иммуномодулирующих препаратов для повышения эффективности лечения. 5. Использование алгоритмов дифференциальной диагностики разновидностей БКРК и алгоритмов определения целесообразности использования метода криодеструкции позволяют врачу на ранней стадии развития заболевания выбрать оптимальную тактику лечения и дальнейшего диспансерного наблюдения конкретного больного.
Научная новизна исследования
Разработан алгоритм сбора анамнеза и регистрации информации о больных базально-клеточным раком кожи, включающей клинические, лабораторные особенности, экзогенные и эндогенные факторы риска возникновения базалиом, характера лечения и его эффективности. Создан регистр базально-клеточного рака кожи, позволивший систематизировать имеющиеся за 20 лет данные о 1014 больных, а также автоматизированная система анализа постоянно пополняемых данных регистра.
Впервые предложена классификация базально-клеточного рака кожи, основанная на особенностях течения с выявлением единичных, множественных, генетически обусловленных, рецидивных, ятрогенных базалиом, а также первично-множественного рака (базалиом в сочетании с другими злокачественными новообразованиями).
Установлены новые факты, характеризующие особенности иммунитета при базально-клеточном раке: статистически достоверное повышение процентного содержания CD3-, CD4- и CD8-,CD16- и СВ22-лим-фоцитов, уровня IL-2; достоверное снижение процента С025-лимфоци-тов, уровня IgG; общей активности комплемента и его компонентов С1, С2, СЗ, С5.
10 Впервые разработаны алгоритмы дифференциальной диагностики
разновидностей базально-клеточного рака кожи, позволяющие при единичной базалиоме последовательно исключить генетически обусловленный синдром Горлина-Гольтца и множественные базалиомы на основе анализа данных семейного анамнеза, иммуногенетических маркеров (HLA В14, HLA А10), клинических симптомов (одонтогенных кист и кистозных образований ладоней и подошв) и др.
Впервые разработаны алгоритмы определения целесообразности использования метода криодеструкции, позволяющие врачу выбрать оптимальную тактику лечения и дальнейшего диспансерного наблюдения конкретного больного.
Практическая значимость
Разработан алгоритм регистрации информации о больных базаль-но-клеточным раком кожи, основанный на использовании специальной анкеты; создан регистр базально-клеточного рака кожи, включающий более 1000 больных за период с 1983 по 2003 год, создано программное обеспечение для автоматизированного анализа данных регистра при постоянном его пополнении новыми случаями.
На основании анализа данных регистра предложены классификация и алгоритм диагностики единичных, множественных базалиом и генетических синдромов, включающих базально-клеточный рак кожи, позволяющие оптимизировать диагностику, тактику лечения и дальнейшего диспансерного наблюдения конкретного больного.
На основе анализа данных регистра проведена ретроспективная оценка эффективности различных методов лечения базалиом, предложены алгоритмы определения целесообразности использования метода криодеструкции.
Разработан двухэтапный метод лечения базально-клеточного рака кожи с использованием иммуномодулирующих препаратов.
Внедрение работы
Результаты работы внедрены в практику Челябинских кожно-венерологических диспансеров, Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя для инвалидов войн, на кафедре дерматологии и венерологии Челябинской Государственной медицинской академии, в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ имени М. Ф. Владимирского. Получены авторские свидетельства на изобретения: «Способ диагностики течения онкологических заболеваний» (А. с. № 1802323 от 09.03.1992 г.), «Способ диагностики синдрома Горлина-Гольтца» (патент RU 2176084 С1 от 09.08.2000 г.). Подана заявка на изобретение «Способ лечения опухолей кожи» № 2004117716 от 10 июня 2004 г.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на VII Всероссийском съезде дерматологов и венерологов (Казань, 1996 г.), Республиканском научном симпозиуме «Пролиферативные заболевания кожи» (Москва, 1996 г.), на заседаниях Челябинского областного общества дерматологии и венерологии (2000 г.), на VIII Всероссийском съезде дерматологов (Москва, 2001 г.), на научно-практической конференции, посвященной 55-летию дерматовенерологической службы Челябинской области (2001 г.), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматоонкологии» (Москва, 2002 г.), на научно-практической конференции «Новые лекарственные препараты в дерматовенерологической практике» (Москва, 2003 г.), на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Челябинск, 2003 г.), на Всероссийской
12 конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов» (Нижний Новгород, 2004 г.), на Объединенном Иммунологическом Форуме (Екатеринбург, 2004 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 233 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 14 диаграммами, 5 рисунками. Указатель литературы содержит 309 источников, в том числе 154 на иностранном языке.
