Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. Современное состояние вопроса об этиологии и патогенезе симптоматической эпилепсии Стр. 12
Глава II. Общая характеристика обследованных больных и методы исследования стр. 25
Глава III. Неврологические проявления симптомати ческой эпилепсии у обследованных пациентов стр. 37
Глава IV Электроэнцефалографические нарушения при симптоматической эпилепсии стр. 56
Глава V. Клинико-иммунологический анализ при симптоматической эпилепсии стр. 70
Заключение стр. 84
Практические рекомендации стр. 94
Выводы стр. 95
Указатель литературы стр. 97
- Обзор литературы. Современное состояние вопроса об этиологии и патогенезе симптоматической эпилепсии
- Общая характеристика обследованных больных и методы исследования
- Неврологические проявления симптомати ческой эпилепсии у обследованных пациентов
Введение к работе
Актуальность. По определению экспертов ВОЗ (1975г). эпилепсия -это хроническое заболевание головного мозга человека. характеризующееся повторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейрональных разрядов и сопровождаются разнообразными клиническими и параклиническими симптомами.
Заболеваемость эпилепсией (т.е. число новых случаев заболевания за определенный период времени) составляет примерно 40-70 на 100 000 населения в год в общей популяции (22.42.133,137.242.243). Распространенность эпилепсии несколько увеличивается в направлении с Запада на Восток страны и составляет 2.24 на 1000 населения в г. Москве и 4.16 на 1000 населения в г. Иркутске (42,36.44.105.245). Риска развития эпилепсии от рождения до 20-летнего возраста составляет 1% и достигает 3% к 75 годам. Таким образом, почти 3% людей имеют вероятность заболеть эпилепсией в течение жизни (17).
Эпилепсия в настоящее время не воспринимается как единая нозологическая форма. Это обусловлено полиэтиологичностью становления заболевания, различными механизмами патогенеза и клиническими характеристиками (33.41.48.199) К настоящему времени выделено и подробно изучается несколько причин формирования эпилепсии. Это: наследственная отягощенность (8.179,194.196), пренатальная и интранатальная патология (94,146.194). приобретенные заболевания в детском и зрелом возрасте (2.29,94,100,122.123,125.194), бактериальные токсико-аллергии (143.144.184.246263). сосудистые катастрофы (20.25.177.244) и сочетания ряда этиологических факторов. Вопросы этиологии, систематики, патогенеза эпилепсии тесно взаимосвязаны. В течение последних трех-четырех десятилетий в связи с совершенствованием методов изучения (МРТ, ЭЭГ. КТ и др.) получено много принципиально новых, нередко противоречивых данных (10). За это время сделано больше, чем за всю предыдущую историю. Но. тем не
5 менее, остается много нерешенных вопросов в понимании этиологии
эпилепсии (257). В настоящее время выделяют генуинную и симптоматическую эпилепсию. Основными заболеваниями, при которых может развиться эпилепсия, являются нейроинфекции, черепно-мозговые травмы, нейроинтоксикации, цереброваскулярная патология и опухоли головного мозга.
Высокие показатели заболеваемости эпилепсией, тяжесть ее основных клинических проявлений с тенденцией к хроническому. прогрессирующему течению и нарушениям психики (83.217.218), а также резистентность к терапии ставят эпилепсию в ряд наиболее сложных и социально-значимых проблем современной медицины (31.38.39.45,51,55,66.98.131.136.189.197). Основным условием высокого качества жизни больных эпилепсией является полный контроль над приступами, что приводит к необходимости многолетнего часто пожизненного приема антиконвульсантов (52.138.145.155.174.175). Поэтому изучение патогенеза эпилепсии необходимо для оптимизации медикаментозного лечения. Поскольку, нервная и иммунная системы тесно связаны между собой, логично предположить, участие в патогенезе и клинических проявлениях эпилепсии нейропатологических и иммунопатологических .механизмов (2 J 0.254.255.262.264). В последнее время показано, что в хронизации эпилепсии значительная роль принадлежит иммунным нарушениям (142,156.157). В последние годы интенсивно изучается патогенетическая роль про воспалительных цитокинов в механизмах развития различных клинических и экспериментальных форм эпилепсии. Этот аспект проблемы представляет особый интерес в связи с тем. что цитокины являются основными посредниками нейроиммунных взаимовлияний в норме и при патологии (68.152.154,231.233.270). В работах Хорошева С.К.. Корсаковой Е.А.. Полякова Ю.И. у больных с декомпенсированным эпилептическим процессом отмечались высокие концентрации цитокинов в крови (ФНО-а. ИЛ-1р. ИЛ-2), которые увеличивались в
6 зависимости от выраженности компенсации (101.106.230.237.247).
Сотрудники Научного центра РАМН СВ. Балканская. М.З. Каркашадзе
(18,62, 108,109) представили данные об эффективном использовании в
терапии различных форм эпилепсии иммуномодуляторов (человеческого
иммуноглобулина. АКТГ. кортизола и др.). которые способствовали не
только снижению тяжести приступов, но и уменьшению их частоты
вплоть до полной ремиссии (53).
При изучении аутоиммунных процессов в генезе судорожной активности одним из основных является вопрос о том, аутоантитела к каким антигенам наиболее патогенетически значемы для возникновения эпилептических приступов (167.168,182.183.198,203.204,213). Была предпринята попытка поиска специфических рецепторов, аутоантитела к которым обусловливают эпилептоидную активность. В настоящее время можно выделить два основных аспекта исследований аутоиммунных механизмов патогенеза эпилепсии. Один из них базируется на сложившихся представлениях о глутаматной эксайтотоксичности повреждающем действии избытка глутамата на глутаматные рецепторы нейронов, особенно типа АМПА. с последующим повышением продукции аАТ к GluRl фрагменту глутаматных АМПА - рецепторов головного мозга (58,60,61.149.151). Второй аспект исследований аутоиммунных механизмов эпилепсии заключается в определении уровня аутоантител (а/АТ) и их «функциональных противовесов» - антиидиотипических антител к ряду глиоспецифических антигенов мозга (белок S100b. глиальный фибриллярный кислый белок - GFAP и другие) и изучении патогенетической значимости этих антител. (139.141.163.166,220). Учитывая глиальное происхождение этих антител, можно полагать, что наличие этих антител свидетельствует об изменении глиальных клеток и нарушении нейроглиальных отношений (219). Антитела к S100 могут вызвать деполяризацию нейрональных мембран и учащение спайковой активности культивируемых нейронов (164.256). однако аппликация этих
антител на кору мозга не приводит к патологическим изменениям
биоэлектрической активности (141). Неблагоприятным прогнозом
является появление антител к галактоцереброзидам в высоком титре при
эпилепсии и эписиндроме у детей. Появление этих антител является
признаком деструктивных процессов в головном мозге. В последние годы
активно изучается роль не только нейронов, но и неироглии в патогенезе
эпилепсии. Доказано, что повреждение астроцитарной глии приводит к
активации глутаматерги чески х нейронов, развитию глутамат-кальциевого
каскада, гипофункции ГАМК-эргических нейронов и формированию
эпилептического очага, который клинически проявляется судорожными
припадками (75). Вместе с тем недостаточно изученным остается роль
белого вещества головного мозга, и связанные с ним иммунологические
аспекты, а также роль антител к фосфолипидам в патогенезе эпилепсии,
что сдерживает разработку и внедрение в клиническую практику новых
информативных методов диагностики, патогенетической терапии и
прогнозирования течения этого заболевания.
Целью настоящего исследования явилось выяснение клинических особенностей и роли аутоиммунных нарушений в патогенезе симптоматической эпилепсии.
Задачи исследования.
Изучить особенности неврологических расстройств, а также формы и варианты течения симптоматической эпилепсии у обследованных больных.
Оценить электроэнцефалографические изменения у больных симптоматической эпилепсией.
3. Исследовать содержание антител к основному белку миелина
(ОБМ) в сыворотке крови при симптоматической эпилепсии.
4. Определить уровень антител к фосфолипидам. а в частности к
кардиолипину (КЛ), в сыворотке крови у пациентов при данной патологии.
5. Провести клинико-иммунологический анализ в зависимости от
частоты припадков, давности заболевания, этиологического
фактора и формы симптоматической эпилепсии.
Научная новизна. Впервые произведено определение в сыворотке крови пациентов С симптоматической эпилепсией уровня антител к основному белку миелина (ОБМ) и негативно заряженному фосфолипиду - кардиолипину.
В результате этих исследований было выявлено, что содержание изучаемых иммунологических показателей зависит от частоты припадков и давности заболевания, а также от характера приступов и этиологического фактора. Причем максимальная концентрация антител к ОБМ и антител к КЛ определялась у пациентов с частыми приступами и длительным анамнезом по эпилепсии, а также с прогредиентным типом течения болезни. Впервые было показано, что наиболее высокие уровни органоспецифических и органонеспецифических антител наблюдались при симптоматической эпилепсии с полиморфными припадками, в результате перенесенной нейроинфекции.
Анализ роли нейроиммунных процессов в эпилептизации нейронов
выявляет сложное взаимодействие иммунологических и
неиммунологических механизмов в формировании генератора патологически усиленного возбуждения. Аутоиммунный процесс, при симптоматической эпилепсии, возникающий вследствие нарушения целостности гематоэнцефалического барьера, является вторичным процессом, но способен влиять на течение болезни.
Вместе с тем известно, что при эпилепсии поражаются нейроны. Однако изучаемые органоспецифические антитела могут привести к усилению тяжести патологии нейронов за счет нарушения трофического обеспечения. В связи с этим процесс восстановления обратимо
9 поврежденных нейрональных клеток, после эпилептического припадка
редуцируется, что приводит к трансмембраным нарушением и как
следствие повышенная разрядная активность нейронов.
Патогенный эффект нейроантител реализуется общим типовым патогенетическим механизмом неврологических расстройств генератором патологически усиленного возбуждения.
Клинико-иммунологический анализ выявил участие аутоиммунного процесса в белом веществе головного мозга, в виде демиелинизации при симптоматической эпилепсии. Наличие значительного повышения уровня антител к фосфолипидам при симптоматической эпилепсии указывает на патологию сосудистого эндотелия, что приводит к эндотелиальной дисфункции и опосредованному повреждению нейрональных мембран. Выявленные факты свидетельствуют об участии антител к ОБМ и антител к КЛ в формировании симптоматической эпилепсии, что приводит к усилению тяжести патологии нейронов за счет нарушения трофического обеспечения и тем самым, усугубляет течение болезни.
Практическая значимость.
Показана целесообразность использования в клинической практике показателей антител к ОБМ и антител к КЛ в сыворотке крови больных эпилепсией. которые позволяют объективизировать тип течения эпилепсии и диагностировать аутоиммунный процесс.
Повышенный уровень антител к ОБМ может указывать на наличие демиелинизации аксонов при эпилепсии.
Показатели антител к ОБМ и антител к КЛ тем выше, чем чаще эпилептические приступы, давность заболевания, а также при прогредиентном течении болезни и полиморфных припадках.
10 Апробация работы
Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции неврологов, посвященной 80-летию профессора А.Н. Гордиенко (Тверь, январь 2004г.), заседании Тверского отделения Всероссийского общества неврологов (Тверь, 2005г.), Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2005г.) и на девятом Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006г.), обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ТГМА (Тверь, 2006г.),
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Никитина О. А.. Герасимова М. М «Клинико-иммунологические и
электроэнцефало-графические сопоставления при симптоматической
эпилепсии». // Журн. «Нейроиммунология» - 2004г. - Том 2, №2 - С.
77.
2. Никитина О.А., Герасимова М.М. «Клинико-иммунологический анализ
при симптоматической эпилепсии». //Журн. Неврологический вестник. Казань - 2006г. № 1 - С. 31 -34.
3. Никитина О. А., Герасимова М. М. «Влияние нейроиммунных процессов
на развитие симптоматической эпилепсии». IX Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 2006г. - С. 536.
4. Никитина О. А., Герасимова М. М. «Влияние антител к фосфолипидам
на формирование симптоматической эпилепсии». IX Всероссийский
съезд неврологов, Ярославль. 2006г. - С. 535.
5. Nikitina О.A., Gerasimova M.M. « impact of neuroimmune processes on
symptomatic epilepsy development». // European Journal of Neurology. -Volume.13. - Supplement.2. September 2006. P 1285.
6. Nikitina. O.A,, Gerasimova MM. «The role of antibodies to phospholipids
in the development of symptomatic epilepsy». // European Journal of
Neurology.- Volume.13.-Supplement.2. September 2006. P 1291.
7. Никитина О. А., Герасимова M. M., Захаров В.В., Фалев В.И.
«Аутоиммунные изменения при симптоматической эпилепсии».
//Научно-практический журнал (Медицинский вестник МВД) М.
2006г., №5 - С 22-25.
Основные положения, выносимые на защиту.
Важное значение в развитии симптоматической эпилепсии имеет
поражение белого вещества головного мозга, в виде демиелинизации и
нарушение нейротрофического обеспечения нейронов, что проявляется
повышенным уровнем органоспецифических антител.
Выявлена роль антител к фосфолипидам в развитии симптоматической
эпилепсии за счет повреждения сосудистой стенки и опосредованного
повреждения нейронов коры.
Степень увеличения концентрации антител к ОБМ и КЛ в сыворотке
крови при симптоматической эпилепсии зависит от частоты и характера
припадков, давности заболевания, этиологического фактора и типа
течения заболевания.
Обзор литературы. Современное состояние вопроса об этиологии и патогенезе симптоматической эпилепсии
Эпилепсия является заболеванием с многофакторным недостаточно изученным патогенезом, развивающимся на основе генетически детерминированной предрасположенности в сочетании с экзогенными факторами, вызывающими структурное повреждение мозга и изменение его функционального состояния (32.79.81,94, 103.260,267).
В понимании этиологии эпилепсии до сих пор продолжаются дискуссии о преобладаний эндогенных или экзогенных факторов (223,268). Еще Красовский Ф.И. (1867) различал эпилепсию «идеопатическую» и «симптоматическую», что сохранило свое значение и до настоящего времени. Существование наследственной предрасположенности к эпилепсии доказано на основании многочисленных эпидемиологических и генетических исследований (253). Установлено, что риск повторения болезни у прямого потомства больного эпилепсией составляет в среднем 5% (8% - по материнской линии и 2,5% - по отцовской линии), что в 5 раз выше аналогичного показателя в популяции (8.179,194.196,242). Наследственная предрасположенность к эпилепсии в большинстве случаев связана с полигенным типом наследования. При этом наследуется не сама болезнь. а различные особенности метаболизма (158.161). Наряду с наследственной предрасположенностью некоторые авторы придают значение в этиологии эпилепсии «приобретенному предрасположению», связанному с внутриутробными и постнатальными экзогенно органическими повреждениями головного мозга (82.94.146.194.265). Важная, а во многих случаях ведущая роль в этиологии эпилепсии принадлежит экзогенным этиологическим факторам. Судя по статистическим данным многих исследований, наибольшее значение среди них имеют инфекции и травматические поражения головного мозга (173). При этом одни авторы ставят на первое место инфекционный фактор, в частности энцефалиты, менингознцефалиты и вторичные токе ико-аллерги чес кие поражения головного мозга при общих инфекциях (56.74.143.144.184,211.212,241. 263). Тогда как другие отводят ведущую роль в экзогенной этиологии эпилепсии родовой травме черепа (2.21.50). М. Д. Хамилис 1986г. провел углубленное обследование детей и подростков, перенесших в стационарных условиях нейроинфекции. которое показало, что если среди населения эпилепсия встречается в 0.5% случаев, то среди детей и подростков, перенесших нейроинфекции - в 11,9%, т.е. в 22 раза чаще. Кроме того, выявлена группа (28.8%) с повышенной предрасположенностью к развитию эпилепсии (ЭЭГ-измененная. пароксизм ал ьные нарушения сна). Анализ материалов, проведенный А.И. Карловым (1990). показывает, что среди этиологических факторов эпилепсии у детей и подростков с начальными проявлениями заболевания первое место занимают нейроинфекции. протекающие с мозговыми явлениями (27.8%). второе черепно-мозговые травмы (22.1%). Г.М. Сараджишвили. Т.Ш. Геладзе (1977) первостепенную роль отводят внутриутробным. родовым и постнатальным травмам. Несколько иная картина представлена в работах W.A. Hauster et al 1993 и J.F. Annegers et al 1995. Первое место по частоте встречаемости отводилось генетическому фактору (65.5%). только четвертое - черепно-мозговой травме (5.5%). инфекции - на седьмом (2.5%). В отдельных случаях эпилепсия начинается после психической травмы (0.1% случаев в детском возрасте по данным Болдырева А.И., 1971). однако остается неясным, являются ли психотравм и рующие факторы причинными или «пусковыми» моментами.
Совершенствование методов обследования (ЭХО-ЭГ. ПЭГ. КТ. МРТ) позволили выявить у подавляющего большинства больных (80-90%) микро, а иногда и отчетливые морфологические изменения в веществе мозга и его оболочках (192.207). Случаи эпилепсии, ранее считавшиеся генуинными. стали рассматриваться как экзогеннообусловленные (161). К.И. Погодаев (1986) считает, что причина эпилепсии одна одинаковые изменения метаболизма в клетках головного мозга. Но данное заключение можно подвергнуть сомнению в связи с непосредственным перенесением результатов экспериментальных исследований на человека. Припадки, вызванные в экспериментальных условиях. представляют собой эпилептические реакции, эпилептические синдромы. но не эпилепсию, тем более, что в эксперименте нельзя получить различные виды пароксизмальных и психических нарушений. наблюдаемых при этой болезни у человека. Значение известных сегодня этиологических факторов эпилепсии определяется в отечественной и зарубежной литературе как предрасположенность, поскольку каждый из них создает только предпосылки для развития эпилепсии и повышает риск ее возникновения (96).
Общая характеристика обследованных больных и методы исследования
Пациенты с симптоматической эпилепсией подвергались общеклиническому, клинико-неврологическому. клинико лабораторному, биохимическому, клинико-физиологическому, иммунологическому обследованиям.
Клинико-лабораторные методы включали в себя клинический анализ крови и общий анализ мочи, биохимические показатели сыворотки крови (содержание билирубина. глюкозы. протромбина. креатинина, мочевины). Исследования проводились по общепринятой методике.
Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) проводилась по системе «10-20» на электроэнцефалографе фирмы «Статокин» с картированием. Электроэнцефалограмма - это кривая, получаемая при регистрации с разных точек поверхности скальпа спонтанных колебаний электрических потенциалов. При этом улавливаются изменения электрической активности, исходящие из различных структур и отделов головного мозга. Электрическая активность в коре больших полушарий была известна физиологам еще в середине XIX столетия, а в 1928 году Ганс Бергер впервые осуществил регистрацию электрических потенциалов головного мозга у человека, используя скальповые игольчатые электроды. В настоящее время исследования ЭЭГ имеют диагностическое значение при церебральной патологии для определения локализации очага поражения при таких заболеваниях как опухоли. травмы, сосудистые, воспалительные и др. Большое значение имеет ЭЭГ при исследовании больных с эпилепсией, поскольку лишь на электроэнцефалограмме можно выявить эпилептическую активность. ЭЭГ незаменима также при оценке состояния мозга тяжело больных с глубоким нарушением сознания, в послеоперационном периоде, для определения динамики процесса. Различают скальповую ЭЭГ. эл ектро корти кограмму непосредственно с поверхности коры (ЭКоГ), а также от подкорковых структур - электросубкортикограмма (ЭСКоГ). При проведении обследования расположение электродов на голове должны отвечать некоторым основным требованиям. Во-первых, в схеме должны быть представлены все основные отделы конвекситальной поверхности мозга: лобные (F), центральные (С), теменные (Р). затылочные (О), передние и задние височные (Т). Во-вторых, поскольку, одной из основных характеристик нормальной ЭЭГ является ее существенная симметричность, электроды также должны располагаться симметрично относительно срединной сагиттальной линии головы. Наконец, т.к. разность потенциалов зависит от расстояния между электродами, то расстояния между всеми соседними электродами должны быть одинаковыми. В клинической ЭЭГ используются две основные системы отведений: международная система «10-20» (Jasper Н., 1957), а также модифицированные схемы с уменьшенным количеством электродов (Gibbs Р, Gibbs Е., 1950). Отведением называется присоединение любых двух электродов к одному входу энцефалографа. Различают отведения монополярные и биполярные. При исследовании электрической активности головного мозга измеряется разность потенциалов между двумя электродами. Когда оба электрода располагаются над активными участками мозга, отведение называется биполярным. Монополярным называют такое отведение, когда на одну из входных клемм усилителя подается электрический потенциал от электрода, стоящего над мозгом, а на другую-потенциал от электрода, установленного на определенном удалении от мозга. В мировой литературе электрод, расположенный над мозгом - активный, а удаленный от мозговой ткани - референтный (помещается на ткань. изменения потенциала которой считаются равными нулю, чаще всего для этой цели используется мочка уха). Регистрация биоэлектрической активности мозга осуществлялась на 21 - канальном электроэнцефалографе. Во время регистрации больной находился в экранированной камере, в полной темноте и тишине, в положении полулежа с закрытыми глазами. Время адаптации к условиям записи 5-7 мин. У каждого пациента регистрировалась фоновая ЭЭГ и ЭЭГ с применением функциональных нагрузок: гипервентиляция и фотостимуляция. Световая стимуляция проводилась в виде импульсов нарастающей частоты от I до 25 Гц одинаковой интенсивности (Злк). Время светового раздражения 7 сек. для каждой частоты за исключением частоты 5 и 7 Гц на которой чаще выявляется эпи-активность ). перерыв 8-Ю сек. Расстояние между лампой и глазами обследуемого 25-30 см. глаза закрыты.
Неврологические проявления симптомати ческой эпилепсии у обследованных пациентов
Как следует из таблицы 3.1. наиболее часто встречался синдром рассеянной церебральной микросимптоматики у 49.5%, который проявлялся легкими глазодвигательными расстройствами, сглаженностью носогубной складки, рефлексами орального автоматизма. Нарушение координации в основном проявлялось интенционным тремором и легкой атаксией, что указывало на наличие мозжечковой недостаточности у 33,3%. У 24.8% пациентов выявлялась пирамидная недостаточность, в виде снижения силы в конечностях, повышения сухожильных рефлексов и патологических рефлексов. Синдром внутричерепной гипертензии у 14,3% характеризовался появлением регидности мышц затылка, симптомом Кернига, нарушением сознания, общемозговыми симптомами. Расстройство высших мозговых функций проявлялось моторной афазией у 2,9%. Распределение пациентов по характеру припадков производилось согласно Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов и связанных с этим расстройств 1985г). Клинические и /или электроэнцефалофафические данные указывали на фокальную эпилепсию у 28,6% пациентов. Из них 12,4% отмечали простые и сложные парциальные припадки, изолированные и в комбинации. Парциальные припадки с вторичной генерализацией имели место у 16,2% (таблица 3.2). Генерализованная эпилепсия отмечена у 62,9% человек - первично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки. И 11,4% больных имели полиморфные приступы (простые парциальные в сочетании с абсансами или же, в сочетании с первично генерализованными тонико-клоническими припадками).
