Введение к работе
Артериальные аневризмы головного мозга представляют наиболее сложную и актуальную проблему современной неврологии и нейрохирургии. Они служат одной из главных причин спонтанных субарахноидальных кровоизлияний (САК) (Van Gijn J. et al., 2007). Аневризматическое САК – тяжелое заболевание с высокой смертностью и инвалидностью. Каждый год в США > 30 000 людей страдают от разрыва интракраниальных аневризм ( еt al., 2005). Частота САК в России варьирует от 6 до 19,4 на 100.000 населения в год (Лебедев В.В. и др., 1996). Среди этих людей 50% умирают, 25% становятся инвалидами. У оставшихся 25% повышен риск повторных кровоизлияний (Peters D.G. et al. 2001; et al., 2005). Потеря продуктивных лет жизни в общей популяции от САК сравнима с церебральным инфарктом, который составляет основную часть всех инсультов ( et al., 1998). Главная причина этого связана с возникновением САК у относительно молодых людей и плохими исходами ( et al.; 2003; et al., 2000). На долю САК приходится четверть летальных исходов вследствие цереброваскулярных заболеваний (Медведев Ю.А. и др., 1998; et al., 2005).
По данным регистра инсульта частота геморрагических инсультов в России увеличилась за последние годы и составила 0,57 на 1000 населения в год (Скворцова В.И., Крылов В.В. 2005). Своевременное выявление аневризм и их лечение (хирургическое или эндоваскулярное) является надежной профилактикой внутричерепных кровоизлияний. Разработки по созданию скрининговой диагностики аневризм ведутся в основном в двух направлениях: проведение скринингового исследования сосудов головного мозга (МР-ангиография) у ближайших родственников больных с аневризмами и определение генетических биомаркеров. В России подобные работы еще не проводились. В связи с этим данное исследование представляет большой научный и практический интерес.
Цель исследования: оценить значение клинических и генетических факторов риска и возможность их использования в ранней диагностике интракраниальных аневризм.
1. Дать клиническую характеристику интракраниальных аневризм до их разрыва.
2. Определить основные факторы риска и их влияние на развитие интракраниальных аневризм в Уральском регионе.
3. Обнаружить гены-кандидаты, причастные к развитию аневризм сосудов головного мозга.
4. Разработать шкалу оценки риска развития аневризм для отбора пациентов, нуждающихся в скрининговом обследовании сосудов головного мозга.
5. Разработать общую схему ранней диагностики интракраниальных аневризм.
1. Впервые произведена комплексная оценка различных факторов риска и симптомов до разрыва интракраниальных аневризм в Российской популяции на основе их исследования в Уральском регионе и показано, что семейный анамнез кровоизлияний является главным фактором риска развития интракраниальных аневризм, все остальные факторы (артериальная гипертензия, дисплазия соединительной ткани и мигрень) ассоциированы с ним генетически или патогенетически. Впервые произведены морфологические исследования биоптатов поверхностной височной артерии и кожи височной области, а также генетические исследования у больных с аневризмами с учетом выявленных факторов риска.
2. Впервые произведено скрининговое исследование сосудов головного мозга у родственников первой степени родства больных с ИА в Уральском регионе и показано, что они имеют повышенный риск развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, инфарктов и инсультов, а также внезапной смерти.
3. Впервые в Российской популяции проанализированы симптомы до разрыва ИА и обнаружено, что головные боли и, прежде всего мигрени без ауры, а также нарушение функций глазодвигательного нерва и ишемические нарушения мозгового кровообращения являются наиболее частыми их клиническими проявлениями.
4. Впервые доказано, что ген аполипопротеина Е может служить геном-кандидатом, влияющим на развитие аневризм. Впервые обнаружено, что аллель 2 и генотип 2/3 гена аполипопротеина Е являются рисковыми для развития аневризм сосудов головного мозга у женщин с артериальной гипертензией и семейной отягощенностью по гипертензии, а также у больных с семейным анамнезом аневризм, кровоизлияний и инсультов.
5. Впервые выявлено, что DD генотип гена ангиотензин-превращающего фермента повышает риск развития аневризм у мужчин с артериальной гипертензией.
6. Впервые продемонстрировано, что 2 однонуклеотидных полиморфизма (rs1722561 и rs1701946) в кластере гена калликреина ассоциированы с интракраниальными аневризмами в русской и финской популяциях и впервые доказано, что калликреины являются важными генами-кандидатами для развития интракраниальных аневризм.
7. Впервые проведено исследование VNTR и Alu-инсерционного полиморфизмов гена цепи коллагена III типа и Alu-инсерционного полиморфизма в гене ингибитора протеиназы серина у больных с интракраниальными аневризмами и показано, что данные гены не связаны с развитием аневризм в исследуемой русской популяции.
8. Впервые разработана шкала оценки риска развития интракраниальных аневризм и создана схема скрининговой диагностики аневризм до их разрыва. Выявление лиц с семейным анамнезом кровоизлияний и, прежде всего аневризматических кровоизлияний, является первостепенным в отборе лиц для ранней диагностики интракраниальных аневризм.
Доказано, что интракраниальные аневризмы являются мультифакториальным заболеванием и устанавлено значение трех главных этиологических факторов в аневризмогенезе: семейный анамнез внутричерепных кровоизлияний, дисплазия соединительной ткани и артериальная гипертензия.
Проведенные генетические исследования показали, что гены аполипопротеина Е и калликреина могут быть одними из генов-кандидатов, играющих важную роль в развитии аневризм, а также установить генетическую детерминированность артериальной гипертензии как фактора риска развития аневризм у мужчин и женщин и значение генов аполипопротеина Е и ангиотензин-превращающего фермента в этом процессе.
1. Выделены клинические симптомы до разрыва аневризм, знание которых необходимо неврологам, нейрохирургам и терапевтам для ранней диагностики аневризм.
2. Разработанная шкала оценки риска развития интракраниальных аневризм может быть использована при отборе пациентов из групп риска, нуждающихся в проведении ранней диагностики аневризм.
3. Выявленные ассоциации генов калликреина, аполипопротеина Е и ангиотензин-превращающего фермента с аневризмами сосудов головного мозга могут быть использованы в будущем для создания шкалы оценки генетического риска развития аневризм.
4. Созданная схема ранней диагностики аневризм может способствовать профилактике аневризматических внутричерепных кровоизлияний.
