Введение к работе
Актуальность проблемы
Сосудистые заболевания головного мозга - одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации в Российской Федерации (Гусев Е, Н с соавт., 2003).
Это определяет медико-социальную значимость цереброваскулярных заболеваний и подчеркивает необходимость изучения ранних форм недостаточности кровоснабжения мозга, в частности дисциркуляторной энцефалопатии, при которой профилактические и лечебные мероприятия наиболее эффективны и могут предупредить возникновение инсульта и деменции (ШмидтЕ. В., 1985; Панков Д Д, 1996; Шпрах В.В., 1997, Гусев Е Н. с соавт., 2001; Яхно Н Н. с соавт., 2004)
К числу основных факторов риска дисциркуляторной энцефалопатии относятся' атеросклероз, артериальная гипертензия, возраст, пол, сахарный диабет, ограниченная физическая активность, курение, употребление алкоголя, заболевания сердца (ВиленскийБ.С, 2002). Согласно современным представлениям, в основе патогенеза атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса, нарушение метаболизма и транспорта липидов и воспалительные изменения в сосудистой стенке (Лякишев А А , 2002; Кухарчук В. В , 2003; Шутов А А., 2006; Hansson G. R. et al., 1989) Многочисленными эпидемиологическими исследованиями доказано, что повышенный риск атеросклеротического поражения сосудов связан с увеличением содержания холестерина в крови и наиболее атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности (Никуличева Н. Г., 1995; Castelli W. et al, 1986, Thompson G. R., 1990;GottoA., 1993,BraunwaldE., 1998,GuytonA С , 2000) Статины - ингибиторы ГМГ -КоА- редукгазы - оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень холестерина крови (Sacs F М. et al., 1996; MacMahon S. et al, 1997; 1998)
В последние годы проблема, связанная с изучением роли гиперхолестеринемии и дислипопротеинемии как этиологического фактора развития деменции и мозгового инсульта, вызывает значительный интерес у исследователей (Де Фригас Г., 2001; Скворцова В. И. с соавт, 2002) Во многих зарубежных странах наиболее интенсивно изучаются проблемы первичной профилактики инсультов с применением стати-нов (ВиленскийБ. С, 2005)
Тем не менее, в литературе практически отсутствуют комплексные исследования по изучению влияния нарушений липидного обмена на развитие и течение дисциркуляторной энцефалопатии. Выявление этих взаимосвязей необходимо для уточнения этиопатогенетических механизмов развития атеросклеротического процесса в сосудах головного мозга и разработки дифференцированного лечения дислипи-демий у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Указанные предпосылки послужили основанием для проведения настоящего исследования
Цель исследования
При комплексном обследовании больных дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии выявить особенности нарушений липидного обмена и атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий, показателей церебральной гемодинамики и когнитивных функций, оценить эффективность длительной терапии статинами.
Задачи исследования
Дать клиническую характеристику больных с дисциркуляторнои энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии, исследовать когнитивные функции, показатели липидного статуса, основные характеристики атеросклеротического поражения сонных артерий (длина, площадь, процент стеноза артерий, структура бляшек) Оценить показатели церебральной гемодинамики
Проанализировать взаимосвязи между степенью нарушения липидного обмена, выраженностью атеросклеротического поражения экстрацеребральных артерий, нарушений церебральной гемодинамики и основных когнитивных функций памяти, внимания и работоспособности
При динамическом наблюдении оценить клиническую эффективность длительной терапии статинами у больных с дисциркуляторнои энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии
4 Изучить влияние статинов на течение атеросклеротического процесса в
экстракраниальных и интракраниальных артериях у больных с дисциркуляторнои
энцефалопатией атеросклеротического генеза I и II стадии и на основе полученных
данных выработать соответствующие лечебные рекомендации.
Научная новизна
Впервые на основании результатов комплексного обследования 139 больных с дисциркуляторнои энцефалопатией I и II стадии выявлены закономерности соотношения клинических, нейропсихологических и лабораторных данных, показателей ультразвуковой допплерографии в режиме дуплексного сканирования каротидных артерий, транскраниальной допплерографии с оценкой индекса цереброваску-лярной реактивности
Обнаружена прямая зависимость между уровнем холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и нарастанием степени выраженности атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий
Выявлена взаимосвязь между выраженностью и распространенностью атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий и нарушениями когнитивных функций' внимания, памяти, работоспособности
Обосновано использование статинов третьего поколения для лечения больных с дисциркуляторнои энцефалопатией I и II стадии атеросклеротического генеза
Изучена клиническая эффективность длительной терапии статинами у больных дисциркуляторнои энцефалопатии I и II стадии, обнаружено их влияние на регресс субъективных жалоб, неврологического дефицита, улучшение когнитивных функций, липидный статус
6 Доказано, что на фоне терапии статинами происходит регресс и стабилиза
ция атеросклеротического процесса в каротидных артериях головы, что оказывает
положительное влияние на функциональное состояние церебрального кровотока
Практическая значимость
Комплексное клинико-лабораторное исследование выявило особенности нарушений липидного обмена у больных с дисциркуляторнои энцефалопатией I и II стадии Изучено влияние атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий на течение и стадию развития энцефалопатии Доказана необходимость раннего назначения статинов, их клиническая эффективность при длительном лечении
дисциркуляторной энцефалопатии первой и второй стадии и профилактике развития мозгового инсульта и деменции Разработаны рекомендации для практического здравоохранения
Положения, выносимые на защиту
Ведущим этиопатогенетическим механизмом развития дисциркуляторной энцефалопатии на фоне дислипидемии является атеросклеротическое поражение экстракраниальных артерий различной степени выраженности: от изменения структуры внутренней стенки артерий до множественного поражения артерий атеросклероти-ческими бляшками
Для каждой стадии дисциркуляторной энцефалопатии характерны особенности нарушения липидного статуса. При ДЭП -1, в сравнении с ДЭП - II, определяются более высокие уровни «атерогенных» липопротеидов (ОХС, ХС ЛПНП) при снижении уровней «антиатерогенных» (ХС ЛПВП)
Высокие уровни «атерогенных» липопротеидов инициируют развитие ате-росклеротических бляшек преимущественно в каротидных артериях и приводят к нарастанию дефицита кровотока по магистральным артериям, а также развитию неполноценного церебрального кровотока, что проявляется манифестацией неврологических симптомов и умеренным нарушением когнитивных функций. Прогрес-сирование энцефалопатии от стадии к стадии зависит от распространенности атеросклеротического процесса и множественности поражения артерий.
Длительная терапия статинами при дисциркуляторной энцефалопатии, поданным ультразвукового допплерографического, неврологического и нейропсихоло-гического обследования пациентов является патогенетически оправданной и эффективной на различных стадиях болезни и приводит к регрессу или стабилизации атеросклеротического процесса в экстракраниальных артериях, улучшению когнитивных функций и уменьшению выраженности неврологического дефицита.
Внедрение исследования результатов в практику
Результаты исследования внедрены в практику работы Городского липидного центра, неврологического отделения клиники Челябинской государственной медицинской академии, учебный процесс кафедры неврологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».
Личное участие автора в работе
Проведена работа с научной литературой Автором самостоятельно осуществлен набор исследуемого материала и статистическая обработка, анализ первичной документации и оценка результатов полученных данных. Динамическое наблюдение за больными группы лечения и группы сравнения, исследование нейропсихоло-гического статуса, проведение ультразвуковой допплерографии экстракраниальных артерий, транскраниальной допплерографии церебральных артерий осуществлены лично Артемовой Н С.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертационной работы отражены в 4 публикациях, в том числе в журнале, рекомендованном ВАК Доложены на научно - практических конференциях и международном форуме На научно - практической конференции посвященной 65 - летию Челябинской областной клинической больницы г. Челябинск 2004, третьей Всероссийской конференции ВНОК г Челябинск, 2004, научно
- практической конференции г Челябинск 2005, научно - практической конференции, посвященной 100- летаю со дня рождения профессора К В Шиманского, г Челябинск, 2006, первом Российско-Чешском медицинском форуме г Челябинск, 2006 Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр нервных болезней ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава», ГОУ ВПО «Уральской ГМА дополнительного образования Росздрава», кафедры реабилитации ГОУ ВПО «Урал ГУФК Росздрава»(31 01 2007г) и совместном заседании кафедр неврологии лечебного и педиатрического факультетов и факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» им акадЕА Вагнера (28.02.2007г)
Структура н объём диссертации
Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 167 отечественных и 87 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована рисунками и таблицами, приведено 2 клинических наблюдения
В открытое не рандомизированное контролируемое клиническое исследование было включено 139 пациентов с симптомами хронической недостаточности мозгового кровообращения I и II стадии и наличием дислипидемии Диагноз и стадия дисциркуляторной энцефалопатии определялись с учетом критериев, предложенных И В Дамулиным(1997)
Критериями включения в исследование были 1) наличие клинических и нейро-психологических признаков дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии, 2) наличие дислипидемии уровень общего холестерина выше 5 ммоль\л и холестерина липопротеидов низкой плотности более 2,6 ммоль\л Критерием исключения из исследования служили 1) семейная гиперхолестеринемия, 2) непереносимость стати-нов, 3) тяжелое поражение печени и почек, 4) пациенты, перенесшие мозговой инсульт, 5) пациенты, у которых при УЗДГ был выявлен гемодинамически значимый стеноз или окклюзия исследуемых сосудов, 6) больные, получающие иную терапию (анксиолитики, антидепрессанты, ноотропы, препараты, улучшающие мозговой кровоток и церебральный метаболизм), способные исказить результаты исследования
После первого визита все пациенты (п=139) в течение 4 недель выполняли рекомендации по соблюдению гиполипидемической диеты согласно Российским рекомендациям ВНОК 2004г Далее больные были распределены на 2 группы В группу лечения (п=107) были включены пациенты с симптомами дисциркуляторной энцефалопатии I и II стадии и дислипидемией Больным этой группы был назначен аторвастатин (липримар, фирма - Pfizer) в суточной дозе 10 мг ежедневно на ночь В группу сравнения (п=32) вошли пациенты с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии, которые по тем или иным причинам отказались принимать статины, а часть согласилась добровольно не применять статины на период исследования Нами не проводилась полноценная рандомизация по этическим причинам
Пациенты группы лечения и группы сравнения при наличии у них сопутствующей патологии, такой как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет, получали необходимое лечение в полном объеме, которое включа-
ло назначение аспирина, тиазидовых диуретиков, антагонистов АПФ, Р-блокаторов и/или антагонистов кальция, сахароснижающих препаратов
Все 139 пациентов наблюдались в течение двух лет и выполнили протокол исследования Исходно обе группы не различались статистически значимо по большинству параметров (табл 1)
Для проведения сравнения при анализе полученных результатов нами проведено нейропсихологическое и допплерографическое исследование 30 пациентов этой же возрастной группы (от 50 до 60 лет) без признаков дисциркуляторной энцефалопатии, сопоставимых по возрасту и полу - группа «условно здоровые» Для решения дополнительных задач исследования (клиническое исследование по проведению лечения со сравнением) пациенты группы вмешательства были разделены на две подгруппы в первую вошли пациенты с симптомами дисциркуляторной энцефалопатии I стадии (средний возраст 52,15 ± 0,75 года), во вторую - больные дисциркуляторной энцефалопатией II стадии (средний возраст 59,97 ± 0,49 лет)
Методы исследования включали динамическую оценку клинических, нейропси-хологических, лабораторных и ультразвуковых параметров до начала лечения, а затем в динамике через 1, 6, 12 и 24 месяца после назначения статинов третьего поколения Все пациенты проходили детальный неврологический осмотр, выявляемые нарушения и их динамика фиксировались в протоколе исследования.
При осмотре особое внимание обращалось на проявление часто встречающихся при дисциркуляторной энцефалопатии субъективных симптомов, таких как: головная боль, головокружение, шум в голове, нарушения сна, повышенная утомляемость, снижение памяти Использовались 5 - балльные рейтинговые шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого субъективного симптома (от 0 - нет нарушений, до 4 - грубые нарушения) (Яхно Н Н с соавт., 1998)
Всем больным было проведено нейропсихологическое тестирование Включенные в протокол тесты были нацелены на выявление нарушений когнитивных функций внимания, памяти и умственной работоспособности, скорости сенсомоторных реакций(КияшенкоНК., 1973,1975;ПолищукИ А, 1980,Вассерман Л И.ссоавт., 1997, Рубинштейне Я , 1998) Изучение процессов внимания и его качества проводилось по методикам корректурного теста Бурдона и таблицам Шульте Исследование процессов памяти - по методике заучивания 10 слов Изучался объем непосредственной памяти, продуктивность запоминания и отсроченное воспроизведение
Исследование липидного обмена, состоящее из определения концентрации в крови общего ХС, ХС ЛГГВП, ТГ проводили ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Labsystems» (Finland) Значение содержания ХС ЛПНП получали расчетным методом по формуле W. Friedwald (1972) Коэффициент атероген-ности рассчитывался по формуле Климова АН (1984)- КА=(Общий ХС-ХСЛПВП)/ ХС ЛПВП
Исследование экстракраниальных артерий проводилось с помощью ультразвуковой допплерографии с дуплексным сканированием брахицефальных отделов по стандартной методике на ультразвуковом сканере Philips SD 800(США) линейным датчиком с частотой 7,5 мГц Толщину комплекса интима - медиа (ТИМ) оценивали по стандартной методике на 2 сантиметра проксимальнее бифуркации общей сонной артерии Изучалось состояние просвета сосуда, наличие локальных расши-
Таблица 1 Клиническая характеристика обследованных больньк
рений, тромбов, атеросклеротических бляшек с последующей оценкой их структуры, размеров, протяженности, площади и расчета процента стеноза Для оценки морфофункционального состояния атеросклеротических бляшек использовалась ультразвуковая классификация морфологической структуры бляшек в сонных артериях по Gray - Wealey (1988) 1 тип - однородная, эхонегативная, мягкая, гомогенная бляшка, 2 тип - гетерогенная, преимущественно эхонегативная бляшка с преобладанием мягкого компонента; 3 тип - гетерогенная, с преобладанием плотного компонента, плотная, эхопозитивная бляшка, 4 тип - гомогенная, эхопозитивная, плотная атеросклеротическая бляшка При комбинированных стенозах нескольких экстракраниальных артерий для ориентировки в гемодинамическом «ущербе» кровоснабжению мозга проводился расчёт величины суммарного стеноза (С Э. Лелюк с соавт, 1995) по формуле Спенсера' Суммарный стеноз = 2 А/3 + 2 В/6, где А - сумма стенозов сонных артерий, SB- сумма стенозов позвоночных артерий, выраженная в процентах
Транскраниальная ультразвуковая допплегрография проводилась на сканере Philips SD 800 (США) датчиком частотой 2-2,5 мГц по стандартной методике (Ле-' люк В Г с соавт, 1999) Производилась регистрация показателей скорости кровотока максимальной систолической, максимальной диастолической, средней скорости в систолу, оценивался индекс циркуляторного сопротивления, вычислялся коэффициент асимметрии кровотока За норму принимали допустимую величину асимметрии, непревышающую в среднем 15-20% Также в работе проводилась оценка цереброваскулярной реактивности (ЦВР) с применением гиперкапнического и гипервентиляционного теста Гиперкапническая проба проводится при задержке дыхания в течение 30 секунд, что приводит к увеличению скорости кровотока и снижению индекса циркуляторного сопротивления Форсированное дыхание в течение 1 минуты (гипервентиляционная проба) вызывает снижение скорости кровотока и возрастание индекса циркуляторного сопротивления Вычислялся показатель цереброваскулярной реактивности (ЦВР)-разность систолических максимальных (минимальных, средних) скоростей, измеренных при нагрузках химической природы (С02 и 02), отнесенная к исходному уровню
ЦВР = ЛСК 1 - ЛСК 0/ ЛСКО *100%
В норме ЦВР должна быть не ниже 80% (ЦВР < 0,80)
Данные, полученные в результате исследования, были подвергнуты статистической обработке с использованием традиционных методов вариационной статистики Определялись основные статистические характеристики средняя арифметическая ее стандартной ошибки (М±м), стандартное отклонение По результатам вычислений для всех показателей рассчитывался критерий Стьюдента (t) для определения достоверных различий параметров в группах сравнения Различия считали достоверными при р<0,05 (Гланц С , 1998, Медик В А с соавт, 2000) Для данных с распределением, отличающимся от нормального, использованы критерий Манна-Уитни, а для трех и более групп, соответственно, — критерий Фридмана и критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони Для выявления изменений показателя во времени использован дисперсионный анализ повторных измерений, парный критерий Стьюдента и критерий Вилкоксона Для изучения связи между переменными проведен корреляционный анализ с расчетом коэффициентов Пирсона (г) и Спирме-
на (rs) Были использованы двусторонние варианты критериев (уровень значимости р< 0,05) Результаты исследования обрабатывались с использованием пакета прикладных программ "Statistica for Windows 6 0"
