Введение к работе
Актуальность проблемы.
Болезнь Паркинсона (БП) - это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание головного мозга, избирательно поражающее дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции в среднем мозге, приводящее к дефициту дофамина в стриатуме и нарушению функционирования подкорково-корковых систем, регулирующих двигательные функции и проявляющееся в виде сочетания гипокинезии с ригидностью и/или тремором покоя и, в более поздней стадии, постуральной неустойчивостью [Голубев В.Л., 1999; Федорова Н.В., 2000; Шток В.Н., 2002]. Нарастающее ограничение двигательных возможностей, сопровождающееся психическими и вегетативными изменениями, в конечном итоге, приводит к инвалидизации больных [Шток В.Н., 2002]. Клинико-психологические особенности больных БП, которые свидетельствуют о наличии когнитивных нарушений, тревожно-депрессивных расстройств в целом изучены недостаточно и проведены на небольших выборках пациентов. Длительное ведение пациентов вызывает необходимость дифференцированного и специфического подхода к ним для повышения уровня социально-бытовой адаптации, достижения приемлемого качества жизни и своевременного оказания психотерапевтической помощи [Артемьев Д.В., Глозман Ж.М., 1995; Захаров В.В., 1996; Owen A.M. et. al., 1992].
В общей популяции БП встречается с частотой 60-187 на 100 000 населения [Marttila R., 1983; Stern М., 1992; Kuopio A.M. et al., 1999]. В возрастной группе старше 60 лет данным заболеванием страдают 1-2% лиц популяции [De Rijk М. С ., 1995]. В России насчитывается от 177 000 до 338 000 больных БП [Шток В.Н., 1997].
В силу того, что этиология БП до настоящего времени окончательно не выяснена, она, по-прежнему, остается предметом дискуссий. Наиболее обоснованной на сегодняшний день признается точка зрения о мультифакторной модели развития заболевания, имеющей как экзогенную, так и эндогенную составляющую [Шток В.Н., 2002; Левин О.С, 2006].
Роль генетических факторов в развитии БП чрезвычайно многообразна и может реализовываться как в результате действия ряда унаследованных особенностей метаболизма, так и в результате мутаций в конкретных «мажорных» генах. Раскрытие ведущих молекулярных механизмов БП создает основу для изучения этиопатогенеза БП, разработки оптимальной профилактики, , лечения и медико-генетического консультирования [Иллариошкин С.Н., 2002]. Ранее в Республике Башкортостан проводилось молекулярно-генетическое исследование больных БП без разделения по клиническим характеристикам. Исследовались моногенные формы БП, связанные с геном а-синуклеина (PARK1) и белка паркина (PARK2), а также. осуществлялся поиск аллельных вариантов генов, связанных с развитием спорадической болезни Паркинсона [Гилязова И.Р., 2004]. Увеличение банка ДНК пациентов с БП и малое количество найденных семейных случаев с подтвержденным типом наследования выявило необходимость продолжения анализа ассоциации спорадической БП с другими генами-кандидатами. При этом появилась возможность анализа ассоциации полиморфных вариантов генов с определенными клиническими характеристиками БП.
Клинико-эпидемиологическое исследование БП в Республике Башкортостан с применением современных критериев диагностики, использованием всех имеющихся источников и с последующим формированием компьютерного регистра больных ранее не проводилось, хотя такие данные необходимы для выяснения потребности в специализированных видах медицинской помощи, противопаркинсонических средствах, улучшения диагностики, лечения и профилактики БП, а также для проведения эпидемиологического мониторинга БП в регионе.
Целью исследования является изучение эпидемиологии, клинических особенностей и генетической предрасположенности к болезни Паркинсона в Республике Башкортостан для оптимизации лечебно-диагностической и медико-социальной помощи больным.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:
1) изучить основные эпидемиологические показатели и клиническое течение болезни Паркинсона в Республике Башкортостан;
2) оценить уровень тревожности, депрессии, когнитивных расстройств, нарушений сна в зависимости от клиники болезни Паркинсона;
3) провести анализ Alu-инсерционного полиморфизма Yb8NBC36 в гене калиевого канала KCHJ6 у пациентов с болезнью Паркинсона с различными клиническими формами и степенью тяжести;
4) провести анализ ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов детоксикации ксенобиотиков - глутатион-Б-трансферазы ТІ (GSTT1), N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), параоксаназы 1 (PON1); генов системы метаболизма дофамина - тирозингидроксилазы (ТН), переносчика дофамина (DAT1) и катехол-орто-метилтрансферазы (СОМТ) с болезнью Паркинсона в Республике Башкортостан;
5) разработать и внедрить национальный автоматизированный регистр «Болезнь Паркинсона» в Республике Башкортостан.
Научная новизна. Впервые полученные данные по эпидемиологии болезни Паркинсона в Республике Башкортостан свидетельствуют о сопоставимой распространенности (68,6 на 105 взрослого населения) и заболеваемости (3,0 на 105 взрослого населения) с современными показателями в мире.
Анализ клинико-психологических особенностей пациентов с болезнью Паркинсона выявил наличие высокой частоты когнитивных нарушений, тревожно-депрессивных расстройств, связанных как с течением заболевания, так и с преморбидными особенностями личности. Получены данные о более тяжелом течении БП у пациентов, проживающих в сельской местности, чем у пациентов, проживающих в городах.
Впервые проведен анализ полиморфизма ряда генов-кандидатов (KCNJ6, GSTT1, NAT2, PON1, СОМТ, DAT1, ТН) в выборках здоровых добровольцев и пациентов с БП из РБ с учетом этнической принадлежности, клинической формы, степени тяжести и возраста манифестации заболевания. Установлено, что генетическими факторами риска развития болезни Паркинсона для жителей Башкортостана являются генотип 1/ 1 и аллель 1 Alu-инсерционного полиморфизма Yb8NBC36 гена KCNJ6, генотип S2/ S2 и аллель S2 локуса с590 G A, и аллель S3 локуса 857G A гена NAT2, генотип Н/ Н и аллель Н гена СОМТ, генотип 6/ 8 локуса (ТСАТ)п гена ТН. Выявлены ассоциации некоторых полиморфных вариантов исследованных генных локусов с определенными клиническими характеристиками болезни Паркинсона.
Впервые создан генетический компьютерный регистр, содержащий информацию о пациентах с болезнью Паркинсона и их родственниках в РБ.
Практическая значимость. Уточненные данные по распространенности и заболеваемости болезни Паркинсона дают возможность обоснованно определить потребность в Республике Башкортостан в специализированных видах медицинской помощи больным (обеспечение лекарственными препаратами и диагностическими методами обследования). Наличие выраженных нарушений в психологической сфере, большого числа пациентов с инвалидизирующей степенью тяжести определяет необходимость адекватной специфической медикаментозной, психотерапевтической и социальной помощи пациентам.
Полученные данные об ассоциации полиморфных вариантов исследованных генов с болезнью Паркинсона у жителей республики являются основой для улучшения диагностики и профилактики заболевания.
Национальный автоматизированный регистр «Болезнь Паркинсона» позволяет оптимизировать диспансерную работу врачей (неврологов и генетиков) и проводить эпидемиологический мониторинг заболевания в Республике Башкортостан.
Положения, выносимые на защиту:
1. Болезнь Паркинсона в Республике Башкортостан имеет неравномерное территориально-этническое распределение с эпидемиологическими характеристиками, которые сопоставимы с современными показателями в мире.
2. Для болезни Паркинсона характерна высокая частота эмоционально-аффективных и когнитивных расстройств, связанных с длительностью и тяжестью заболевания.
3. Определенные полиморфные варианты генов калиевого канала KCNJ6, N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), катехол-орто-метилтрансферазы (СОМТ), тирозингидроксилазы (ТН) являются генетическими факторами риска развития болезни Паркинсона.
