Введение к работе
Актуальность темы. Проблема рассеянного склероза (PC) - самого распространенного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы остается одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Несмотря на современные достижения в понимании патогенеза, позволившие разработать определенные терапевтические подходы, многие механизмы развития демиелинизирующего процесса и его патофизиологии продолжают оставаться невыясненными.
В настоящее время общепризнанным является мнение что PC - это мультифакториальное заболевание, в развитии которого имеют значение вирусная инфекция, наследственная предрасположенность и географические факторы (Завалишин И.А. 2000, Krogsgaard М., et al, 2000).
Ведущее значение в развитии заболевания придается иммунологическим нарушениям. Однако до настоящего времени остаются нерешенными вопросы, связанные с механизмами инициации и патофизиологии демиелинизирующего процесса при PC, которые во многом определяют гетерогенность клинической картины заболевания, формирование типов течения болезни, обострений и ремиссий, преходящего характера симптомов. В связи с этим важное значение имеет дальнейшее изучение биохимических и электрофизиологических изменений у больных с различными вариантами течения и степенью активности PC.
Нарушение проведения по демиелинизированному волокну лежит в основе клинических проявлений и патологических изменений, регистрируемых при электрофизиологических исследованиях мультимодальных вызванных потенциалов (ВП) у больных. В настоящее время считается, что стойкий неврологический дефицит у больных PC является следствием развития постоянного блока проведения в демиелинизированном аксоне, тогда как увеличение времени проведения, также являющееся следствием демиелинизации, может и не отражаться на клинической картине заболевания. Выявление различных аномалий вызванного ответа при регистрации вызванных потенциалов головного мозга и их дальнейшее мониторирование позволяет не только подтвердить наличие демиелинизирующего процесса, но и проводить динамическое наблюдение за его пячиитигм, """ ч"»"-"-»
СП«ер6я>гядіЛ
ценным дополнением к нейровизуализационным методам исследования, оценивающим структурные изменения мозга при PC (Nuver R. М. 2000).
Демиелинизирующий процесс приводит к характерным изменениям молекулярной структуры миелина и аксонов, лежащим в основе нарушения их электрофизиологических характеристик и развития повышенной чувствительности к различным, еще недостаточно изученным, экзогенным и эндогенным факторам, в том числе к тепловому воздействию (Waxman S.G. 2000). Согласно литературным данным, в основе этого явления лежит изменение термозависимой кинетики аномально экспрессированных ионных каналов демиелинизированного аксона, приводящее к дополнительному снижению фактора безопасности и ухудшению проведения с развитием обратимого блока проведения (Guthrie Т.С. 1995, Waxman S.G. 2001). Наряду с этим представляется, что важное значение в механизмах лабильности неврологического дефицита может иметь нарушение синаптической трансмиссии, связанное с изменением высвобождения определенных нейротрансмиттеров в результате развивающейся при PC патологии нейро-глиального взаимодействия (Бархатова В.П. с соавт. 1997,2000, Piddlesden S.L. et al., 1993). В экспериментальных моделях показана связь активации, глутаматных рецепторов с функционированием ионных каналов аксональной мембраны (Шульговский В.В. 1997).
В связи с этим изучение нейротрансмитгерных механизмов лабильности неврологических симптомов при PC является актуальным и может иметь значение, как для понимания патогенеза болезни, так и для разработки новых подходов к ее лечению.
Многочисленные клинические наблюдения показывают непосредственную связь преходящего клинического ухудшения у больных PC с тепловым воздействием, проявляющуюся, как в кратковременном углублении уже имеющихся симптомов, так и в появлении новой неврологической симптоматики, что отражает повышенную чувствительность демиелинизированных аксонов к различным факторам и может являться моделью для изучения феномена лабильности клинической симптоматики при рассеянном склерозе (Guthrie Т.С. 1995). Отмеченная! взаимосвязь большей выраженности тепловых реакций у больных PC с активной, стадией заболевания (Nelson DA. et al., 1959), разнонаправленность
электрофизиологических изменений, показанная при исследовании вызванных потенциалов головного мозга у больных PC, обследованных до и после теплового и холодового воздействия (Schauf C.L. et al., 1977), а также отсутствие данных о биохимических изменениях, участвующих в формировании данного синдрома, послужили основанием для изучения ионных, нейротрансмиттерных и электрофизиологических изменений у больных с различными вариантами течения и активности PC под влиянием тепловой нагрузки.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение механизмов лабильности неврологических симптомов при рассеянном склерозе.
Задачи исследования: 1. Изучить клинические особенности лабильности неврологических симптомов у больных рассеянным склерозом в зависимости от характера патологического процесса под влиянием как экзогенных (повышение температуры тела), так и эндогенных факторов (периоды обострения и ремиссии болезни, характер течения патологического процесса).
Изучить изменения параметров вызванных потенциалов головного мозга, а также исследовать уровень электролитов (натрия, калия и кальция) и нейротрансмиттерных аминокислот в плазме крови больных рассеянным склерозом.
Изучить влияние тепловых нагрузок на развитие электрофизиологических и биохимических нарушений у больных рассеянным склерозом.
Уточнить существующие и разработать новые диагностические маркеры рассеянного склероза.
На основании полученных данных уточнить патофизиологические механизмы демиелинизирующего процесса, лежащие в основе лабильности неврологических симптомов у больных рассеянным склерозом.
Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование параметров вызванных потенциалов головного мозга, нейротрансмиттерных аминокислот и ионов натрия калия и кальция плазмы крови у больных рассеянным склерозом, позволяющее изучить некоторые механизмы патофизиологии демиелинизирующего процесса.
Установлен различный характер изменений регистрируемых параметров зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) на реверсивный шахматный паттерн у
больных PC, обследованных на разных стадиях активности заболевания, что отражает наличие и активность демиелинизирующего процесса.
Впервые установлено, что в процессе формирования преходящих нарушений -под влиянием теплового воздействия у больных PC принимают участие нейротрансмиттерные и ионные механизмы, что отражается на электрофизиологических характеристиках. Получены новые данные о взаимосвязи снижения концентрации ионов натрия и повышения концентрации основного возбуждающего нейротрансмитгера глутамата у больных рассеянным склерозом на фоне тепловой реакции.
Получены новые данные, свидетельствующие о связи повышенной чувствительности к тепловому воздействию с длительностью течения заболевания и выраженностью пирамидных и мозжечковых нарушений у больных рассеянным склерозом.
Теоретическая значимость. Результаты проведенного исследования имеют важное значение для понимания патофизиологических механизмов развития неврологического дефицита при рассеянном склерозе. Полученные данные позволяют оценить характер взаимоотношения нейротрансмиттерных, ионных и электрофизиологических изменений при нарушении проведения по демиелинизированному аксону на различных этапах течения болезни. Комплексное клиническое, электрофизиологическое и биохимическое исследование имеет значение для уточнения сложных биохимических и электрофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования преходящих клинических ухудшений на фоне тепловых реакций у больных PC.
Практическая значимость. Практическая значимость работы состоит в разработке критериев оценки активности процесса и возможном прогнозировании его течения. Отрицательная динамика при регистрации зрительных вызванных потенциалов на реверсивный, шахматный, паттерн, и соматосенсорных ВП со стимуляцией болыпеберцового нерва на фоне тепловой реакции у больных рассеянным склерозом может являться дополнительным критерием косвенной оценки активности демиелинизирующего процесса и эффективности проводимой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Тепловая реакция имеет место у большинства исследованных больных рассеянным склерозом, но чаще при активном течении патологического процесса (обострении при ремиттирующем PC и вторично-прогредиентном варианте заболевания) и в случаях выраженного неврологического дефицита.
В формировании преходящих нарушений на фоне тепловой реакции у больных рассеянным склерозом участвуют ионные и нейротрансмиттерные механизмы, дополнительно модулирующие особенности- проведения по демиелинизированным аксонам, связанные со степенью активности и вариантом течения заболевания.
Появление повышенной теплочувствительности у больных рассеянным склерозом и ухудшение параметров ВП после теплового воздействия могут служить прогностическим критерием формирования прогредиентного варианта течения болезни.
Отсутствие отрицательной динамики под влиянием тепловой нагрузки в показателях вызванных потенциалов головного мозга свидетельствует о снижении активности демиелинизирующего процесса в исследуемой нейрональной системе.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены:
На совместном заседании научных сотрудников III сосудистого и нейроинфекционного отделений, лабораторий клинической нейрофизиологии, клинической нейрохимии, патологической анатомии и экспериментальной патологии нервной системы (г. Москва 2004 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (включающего 175 источников: 54 отечественных и 121 зарубежный). Работа иллюстрирована 34 рисунками и 30 таблицами.
