Введение к работе
Актуальность проблемы определяется значительной распространенностью эпилепсии, сложностью патогенеза и развитием резистентности к проти-восудорожной терапии. По данным Shorvon S. 1995, эпилепсия занимает 3 место в структуре неврологических заболеваний ЦНС и составляет в разных странах от 0,8 до 1,2% (Kotsopoulos LA. et all., 2002; Meador K.J., 2002; Sander JWAS et all., 1996; Zarrelli M.M. et all., 1999).
Основные патогенетические механизмы эпилепсии, среди которых ведущие позиции занимают: окислительный стресс, аутоиммунная агрессия, токсическое повреждение клеточных мембран, нарушение системы гемостаза, активация системы возбуждающих аминокислот, в частности глютамата, вызывают нарушение церебрального гомеостаза, результатом которого является патологическая гибель клеток (Болдырев А.А., 2000; Карлов В.А., 2003; Крыжанов-ский Г.Н., 2002; Лобов М.А. с соавт., 2001; Curfs JHAJ, 1997; Fuyikfwa D.G. et all., 2000; Moshe S.L., 2000; Vaux D., 1994).
В основе возникновения и реализации перечисленных механизмов лежит нарушение гомеостаза кальция, изучению которого при эпилепсии посвящено большое количество экспериментальных и клинических работ. Акцент в них делается па участие ионов кальция в реализации и купировании эпилептических припадков при уже сформировавшемся эпилептогенном очаге (Балковая Н.Б, 1999; Богданов Я.В. с соавт., 2000; Герасимова М.М., 2001; Куликов Ю.Н. с соавт., 1995; Хохлов А.П., 1998; De Georgio СМ. et all., 2001). Однако не менее важное значение имеет изменение гомеостаза кальция в динамике формирования самого первично-коркового эпилептогенного очага в условиях окислительного стресса, а этот аспект проблемы остается недостаточно изученным.
Остается актуальным и поиск эффективных средств метаболической защиты мозга, способных стабилизировать клеточные мембраны и защитить клетку от токсического, кальцифицирующего, оксидантного, иммунного и других видов патологического воздействия (Авакян Г.Н., 2000, 2003; Гусев Е.И. с соавт., 2000;
РОС и- Ч' Li\*ъНАЯ
і . ' К\ з
Зенков Л.Р., 2001; Карлов В.Л., 2003; Комиссарова И.А. с соавт., 2003; Brodie M.J., 2001, 2003; Feely М., 1999; Mohanraj R. et all, 2003; Ried S., 1998).
Таким образом, несмотря на существующую антикальциевую защиту клетки, регуляция обмена кальция остается одной из основных проблем патогенетической терапии эпилептических припадков, а поиск путей и разработка методов метаболической защиты мозга от повреждающего действия ионов кальция являются актуальными, на сегодняшний день, задачами (Громова О.А., 2001; Карлов В.А., 2003; Бурцев Е.М., 2000; Шток В.Н., 2000). С этих позиций, включение ксидифона в комплекс лечебных мероприятий при эпилепсии патогенетически обоснованно, т.к. известно, что скоординированное ксидифоном равновесие активного и пассивного баланса кальция позволяет нормализовать его внутриклеточный гомеостаз (Селезнев А.Н., Стулин И.Д., Козлов С.А., Савин А.А., 1997; 2002).
Цель исследования. Определить степень участия ионов кальция и активного метаболита кислорода - пероксида водорода в механизмах развития эпилсптогенеза и на основании проведенных экспериментально-клинических исследований разработать способ лечения эпилепсии путем включения ксидифона в патогенетическую терапию эпилептических припадков.
Задачи исследования:
-
Создать экспериментальную модель хронического первично-коркового эпилеитогенного очага у животных.
-
Изучить состояние гомеостаза кальция в динамике формирования эпилептогенного очага и в период развернутых судорожных припадков в эксперименте.
-
Определить характер нарушений метаболизма кальция у больных эпилепсией с частыми и серийными припадками, а также в период развития эпилептического статуса.
-
Определить зависимость степени активности пероксида водорода от клинических вариантов течения эпилепсии.
-
На основании проведенных экспериментально-клинических исследований разработать способ лечения эпилепсии путем включения кси-дифона в комплексную патогенетическую терапию эпилептических припадков.
-
Изучить особенности фармакокинетики ксидифона у больных парциальной эпилепсией.
-
Оценить клинико-электрофизиологическую, нейропсихологическую и биохимическую эффективность курсового лечения ксидифоном в условиях модельного эксперимента и клиники.
Научная новизна исследования:
-
На основании проведенных экспериментально-клинических исследований, впервые, преде гавлены данные о роли кальция в механизмах формирования хронического первично-коркового эпилептогенного очага, показано его участие в механизмах реализации и купирования эпилептической активности мозга.
-
Впервые, использованы методы определения активного метаболита кислорода - пероксида водорода в эритроцитах крови и суточной моче у больных эпилепсией, коюрые позволяют оценить степень активности процессов свободно-радикального окисления в период обострения заболевания.
-
Впервые, для лечения эпилепсии применен препарат из группы ком-плексонов - ксидифон, как средство метаболической защиты клеток и клеточных мембран от повреждающего действия ионов кальция и активных метаболитов кислорода, а также токсического влияния длительно применяемых антиэпилептических средств, что позволило купировать начавшееся обострение заболевания, значительно снизить побочные эффекты противоэпилептических препаратов и, одновременно, повысить их терапевтическую эффективность.
-
Впервые, проведено изучение фармакокинетики ксидифона у больных эпилепсией. Показано, что ксидифон хорошо проникает через гемато-энцефали-ческий барьер, а значительная трансформация кинетики его выведения из организма обусловлена тяжестью течения заболевания.
Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования углубили понимание механизмов развития эпилепсии и подтвердили ведущую роль кальция и процессов СРО в механизмах реализации эпилептогене-за, что может явиться дополнительным критерием в оценке степени активности эпилептического процесса. Выявленные наруїттения определили пути поиска методов их фармакологической коррекции и позволили, по результатам проведенных клинико-эксперименталъных исследований, разработать метод патогенетического лечения эпилепсии путем включения в комплекс лечебных мероприятий хелатного лекарствештого средства. Назначение ксидифона позволяет оптимизировать существующие схемы лечения симптоматической и крипто-генной форм парциальной эпилепсии путем регулирующего влияния на обмен кальция и активность свободно-радикальных процессов, а также снизить токсические эффекты ПЭП. При хорошей переносимости, способ лечения позволяет эффективно купировать начавшееся обострение заболевания, значительно снизить частоту и выраженность эпилептических припадков, нивелировать психоличностные нарушения и, таким образом, значительно улучшить качество жизни больных эпилепсией (авторское свидетельство № 1607814).
Основные положения выносимые на защиту:
-
Нарушение гомеостаза кальция в процессе формирования эпилепто-гешюго очага носит прогредиентный характер и в период развернутых судорожных припадков зависит не только от частоты припадков, но и от тяжести течения эпилептического процесса.
-
В патогенезе эпилепсии важное значение имеет активация свободно-радикальных реакций с образованием активных метаболитов кислорода, в том числе пероксида водорода, который инициирует процессы ПОЛ и вызывает сгруктурно-функциональные нарушения клеточных мембран и, таким образом, является фактором, поддерживающим дальнейшее развитие эпилеигогенеза.
-
Включение ксидифона в комплексную патогенетическую терапию эпилептических припадков является способом метаболической защиты мозга от
кальцифицирующего, оксидантного и токсического воздействия эндогенных и экзогенных факторов.
-
Фармакокинетика ксидифона в значительной мере зависит от тяжести течения эпилепсии.
-
Коррекция ксидифоном психо-личносгных нарушений значительно улучшает качество жизни больных эпилепсией.
Внедрение в практику результатов исследований
Результаты исследований внедрены в практику неврологических и нейро-реанимационного отделений ГКБ № 6 г. Москвы, включены в курс лекций и практических занятий студентов, интернов, ординаторов и слушателей ФПДО кафедры нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «МГМСУ».
Апробация работы. Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практических конференциях в НИИ нормальной физиологии РАМН, НИИ неврологии РАМН и МНИИ психиатрии МЗ РФ, рабочем совещании по применению комплексонов в медицине в НПО ИРЕА. Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции кафедры нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «МГМСУ» и неврологических отделений 6 ГКБ 10 ноября 2004 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе авторское свидетельство на способ лечения эпилепсии за № 1607814 и 1 методическое пособие (2002).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики экспериментальных животных и обследованных больных, методов исследования, двух глав с результатами собственных клинико-эксперименталь-ных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 176 отечественных и 101 иностранный источник (всего 277). Диссертация содержит 19 таблиц, иллюстрирована 25 рисунками и 1 фотографией.
