Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Гомоцистеин: общие сведения 11
1.2. Метаболизм фолатов в организме человека.. 17
1.3. Влияние молекулярно-генетических и негенетических факторов на метаболизм гомоцистеина и его концентрацию в плазме крови .20
1.4. Гипергомоцистеинемия у больных с хронической болезнью почек ... 25
1.5. Гипергомоцистеинемия и атеросклероз 31
1.6. Коррекция гипергомоцистеинемии 40
Глава 2. Пациенты и методы
2.1. Общая характеристика обследованных больных 46
2.2. Принципы обследования больных 48
2.3. Определение уровня гомоцистеина 53
2.4. Оценка эффективности различных тиолов в отношении высвобождения гомоцистеина из связи с белками плазмы крови 56
2.5. Исследование механизмов токсичности гомоцистеина 57
2.6. Исследование функции эндотелия у больных на гемодиализе 58
2.7. Статистическая обработка результатов исследования. .59
Глава 3. Результаты
3.1. Распространенность гипергомоцистеинемии среди пациентов отделения гемодиализа и факторы, влияющие на концентрацию общего гомоцистеина в плазме крови : 60
3.2. Влияние гипергомоцистеинемии на развитие атеротромботических осложнений у больных на гемодиализе 65
3.3. Исследование дополнительного механизма токсичности гомоцистеина.70
3.4. Оценка эффективности различных тиолов в отношении высвобождения гомоцистеина из связи с белками плазмы крови 71
3.5. Коррекция гипергомоцистеинемии
3.5.1. Влияние на уровень общего гомоцистеина в плазме крови стандартного гемодиализа и гемодиализа с введением Унитиола 72
3.5.2. Коррекция гипергомоцистеинемии у больных на гемодиализе с помощью витаминов группы В 74
3.5.3. Влияние на уровень восстановленного гомоцистеина в плазме крови комбинированной терапии Унитиолом и витаминами группы В 79
3.5.4. Влияние процедуры гемодиализа и комбинированной терапии Унитиолом и витаминами группы В на уровень глутатиона в плазме крови 81
3.6. Исследование функции эндотелия у больных на гемодиализе 84
Глава 4. Обсуждение 86
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы
- Гомоцистеин: общие сведения
- Гипергомоцистеинемия у больных с хронической болезнью почек
- Принципы обследования больных
- Распространенность гипергомоцистеинемии среди пациентов отделения гемодиализа и факторы, влияющие на концентрацию общего гомоцистеина в плазме крови
Введение к работе
Актуальность темы исследования
На современном этапе развития экономики страны имеются серьезные различия в темпах роста промышленности как регионах, так и целиком по стране. Такой разброс обусловлен многими факторами, однако основным из них является отсутствие финансирования. В условиях рыночной экономики решающим условием устойчивого развития предприятий любого профиля и различных форм собственности является эффективность вложения в тот или иной инвестиционный проект. Инвестиции возможны в различных формах: в виде заемных средств как со стороны отечественных, так и зарубежных инвесторов, в виде кредита, лизинга, ценных бумаг, также и за счет собственных источников предприятий.
Многие инвестиционные проекты в новейшей истории России были воплощены через привлечение иностранного капитала, в то же время многие отечественные предприятия, включая целлюлозно-бумажное производство, обладают необходимыми ресурсами и вполне способны участвовать в процессах привлечения новых собственных источников инвестиций.
На примере истории становления лесного комплекса можно проследить этапы формирования и развития экономики страны в целом. Характер деятельности в лесной отрасли сегодня ориентирован на добычу и реализацию сырья, а не готовой продукции. Однако именно активная торговля ресурсами позволила вернуть большую часть долгов государства, а предприятиям ресурсодобывающих отраслей - получить возможность реинвестирования свободных средств в другие виды деятельности в рамках холдинговых организаций.
Изучению этой проблемы посвящено множество научных исследований. В разное время о проблемах, связанных с оценкой инвестиционных проектов, писали такие отечественные ученые как СИ. Абрамов, Д.Г, Алексеева, B.C. Бард, С.Н. Бузулуков, П.Н. Городничев и другие, а также иностранные авторы: И. Бинар, Ж.-К. Колли, Р. Купер, Дж. Клейншмидт, П. Ленсиони, Дж. Шенхар.
На сегодняшний день разработан основной теоретико-методологический инструментарий для обоснования выбора инвестиционного проекта. С различных точек зрения рассмотрены подходы к формированию инвестиционной политики современного хозяйствующего субъекта. Однако недостаточно внимания уделено порядку привлечения различных инструментов финансирования на этапах реализации инвестиционных проектов холдингов. Не хватает разработок методического, прикладного характера по обоснованию выбора источников финансирования для управления инвестиционной деятельностью предприятий.
Цель диссертационной работы заключается в формировании эффективной системы оценки инвестиционных проектов холдинговых структур лесопромышленного комплекса, способствующей динамичному его развитию.
Объектом исследования являются инвестиционные проекты крупных холдингов лесопромышленного комплекса, таких как «Илим Палп Энтерпрайз», Монди Бизнес Пейпа Сыктывкарский ЛПК, Группа Компаний «Титан», Светогорск, Архангелдьский ЦБК, Кондопога, Волга, Соликамбумпром, Северо-Западная лесопромышленная компания, Новгородские лесопромышленники, Национальная лесоиндустриальиая компания и др.
Предметом исследования являются организационно-экономические отношения, возникающие в процессе формирования эффективной инвестиционной политики перечисленных холдингов.
Теоретической и методологической основой исследования послужили фундаментальные исследования по экономической теории, теории управления экономическими системами, теории управления производством и финансами, а также материалы, опубликованные в периодических изданиях, законодательные и правовые акты Российской Федерации.
В качестве методической базы исследования использованы методы системного, функционального, финансово-экономического и статистического анализа.
Научная новизна диссертации заключается в теоретическом обосновании и разработке методики экономической оценки эффективности инвестиционных проектов холдинговых структур лесопромышленного комплекса на основе оптимизации источников привлекаемых финансовых ресурсов, минимизации стоимости привлеченного капитала с использованием различных финансовых инструментов.
Наиболее существенные результаты, полученные лично автором, заключаются в следующем:
1. Проведена классификация источников финансирования
инвестиционных проектов с целью определения рациональной их структуры и
механизмов управления инвестиционной деятельностью холдинга в
лесопромышленном комплексе.
2. Предложена модель оптимизации источников финансирования
инвестиционных проектов холдинга, включающая основные этапы реализации
его инвестиционной стратегии, направленной на динамический рост.
3. На основе анализа существующих подходов к оценке инвестиционных
проектов в лесопромышленном комплексе доказано, что для формирования
эффективности системы оценки необходимо использовать
многопараметрический подход (а не один критерий), позволяющий получить
синергетический эффект.
Разработан подход к количественному определению эффекта оптимизации структуры капитала на основе использования долговых инструментов, позволяющий привлечь высвобождающиеся ресурсы.
Предложена эмпирическая многомерная (многопараметрическая) модель на основе представления инвестиционной деятельности холдинга в виде непрерывной последовательности реализации различных пакетов инвестиционных проектов с целью получения синергетического эффекта от их реализации.
Теоретическая и практическая значимость результатов исследования обусловлена необходимостью совершенствования системы
7 оценки инвестиционных проектов холдинговых структур лесопромышленного комплекса, в современных условиях развития рыночных отношений. Основные теоретические положения и выводы, содержащиеся в диссертации, вносят определенный вклад в теорию управления лесопромышленного комплекса и могут быть использованы для дальнейшего изучения вопросов, связанных с совершенствованием инвестиционной деятельности хозяйствующих субъектов.
Практическая значимость диссертационной работы состоит в целесообразности применения её результатов в инвестиционной деятельности промышленных холдингов, как правило, направленной на повышение конкурентных преимуществ, максимизацию рыночной стоимости и сокращение расходов за счет рациональной организации системы экономической оценки инвестиционных проектов.
Реализация и апробация работы и использование результатов. Основные положения работы отражены в опубликованных научных трудах автора общим объемом 1,5 п.л.
Основные теоретические и методологические положения диссертационной работы апробированы в учебном процессе Государственной академии профессиональной переподготовки и повышения квалификации руководящих работников и специалистов инвестиционной сферы (ГАСИС). Принципы оценки инвестиционных проектов в лесопромышленном комплексе обсуждены и одобрены на всероссийской научно-практической конференции «Современная Россия: экономика и государство» и внедрены в текущей деятельности холдинга «Северно-Западная лесопромышленная компания».
Структура и объем работы
Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка использованной литературы, включающего 92 наименования. Объем работы составляет 206 с. машинописного текста, 30 таблиц, 32 рис, и 3 схемы.
Структура диссертационного исследования показана на схеме № 1.
Состояние и перспектива развития лесопромышленного комплекса в Российской Федерации
Объем іщвестнщш в основной капитал по отраслям промышленности
Основные российские активы иностранных компании в сфере ЛПК
Предпосылки создания и деятельности современных лесопромышленных интегрированных корпоративных структур
Организация проектного финансирования вертикально-ннтегрированнык: структур ЛПК РФ
Методы расчета эффективности отдельных проектов, критическая оценка прежних методов определения инвестиционных проектов
Методы; - чистой приведенной стоимости;
определения индекса рентабельности инветсицшт;
расчета внутренней нормы доходности;
выбор экономической целесообразности инвестиционного
проекта;
выборы портфеля;
реальных вариантов выбора (опционов).
Методика согласования проектынх планов. Оптимизация рисков. Метод Монте Карло.
Совершенствование использования долговых финансовых инструментов на предприятиях ЛИК
- Оптимизация структуры источников финансирования предприятий .ЛПК
Моделирование финансовых потоков с использованием
долговых финансовых инструментов
Выводы и предложения по развития ЛПК с привлечением различных инвесищионных проектов
Схема 1. Структура диссертационного исследования
Гомоцистеин: общие сведения
Гомоцистеин (Гци), серусодержащая аминокислота, не участвующая в рибосомальном синтезе, представляет из себя деметилированное производное незаменимой аминокислоты метионина, являющейся у людей и животных единственным метаболическим предшественником Гци (Рис.1).
Структуру и основные химические свойства Гци открыл и впервые описал ученый французского происхождения Vincent du Vigneaud, получивший в 1955 году Нобелевскую премию по химии за многолетние исследования гормонов (инсулин, вазопрессин, окситоцин) и серусодержащих полипептидов [174]. Пищевые продукты в условиях обычной диеты содержат крайне малое количество Гци [99,201]. Значительная часть метионина в клетках организма, взаимодействуя с АТФ, превращается в S-аденозилметионин, который служит донором активной метальной группы в целом ряде жизненно важных реакций трансметилирования. Теряя метальную группу, S-аденозилметионин превращается в S-аденозилгомоцистеин, который и является непосредственным и единственным метаболическим предшественником Гци в организме человека в виде восстановленного Гци (вГци) (Рис.2). S аденозилгомоцистеин в ходе ферментативной реакции гидролиза распадается на аденозин и гомоцистеин. Данная реакция является обратимой; ее направление определяется соотношением концентраций Гци и S аденозилгомоцистеина. Необходимо подчеркнуть, что, в отличие от других гидролазных реакций, равновесие в данном процессе сдвинуто в сторону S аденозилгомоцистеина, в связи с чем в клетке вГци легко переходит в S аденозилгомоцистеин [6,99]. При быстром снижении концентрации вГци происходит гидролиз S-аденозилгомоцистеина с образованием вГци и аденозина. Восстановленный Гци, принимая метильную группу, превращается в метионин. Таким образом биохимический цикл превращений аминокислоты замыкается. (Рис.2).
Реметилирование Гци с образованием метионина осуществляется двумя путями [43,71,95,115]. В первом из них в качестве донора метильной группы, необходимой для превращения Гци в метионин, выступает витамин В12 (в форме метилкобаламина). Реметилирование кобаламина происходит в результате взаимодействия с 5-метилтетрагидрофолатом, активной формой фолиевой кислоты. Катализатором этой реакции является фермент метионинсинтаза (5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфераза). Во втором случае в качестве донора метильной группы используется бетаин (триметилглицин) и реакцию превращения Гци в метионин катализирует фермент бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза. Ключевыми регуляторами метаболизма Гци являются S-аденозилметионин, который активирует реакцию транссульфирования Гци и замедляет его реметилирование, а также S-аденозилгомоцистеин, замедляющий трансметилирование метионина [163,196,244]. Реметилирование по первому, фолат-зависимому, пути происходит во всех тканях организма человека, в то время как ферменты бетаин-зависимой реакции сосредоточены почти исключительно в печени и почках [6,43,99].
Другим путем утилизации избыточного количества Гци является каскад реакций транссульфирования [43,71,95,115]. В процессе транссульфирования фермент цистатионин-р-синтаза катализирует необратимую конденсацию Гци и серина в цистатионин, который затем подвергается гидролизу с образованием цистеина и альфа-кетобутирата под влиянием фермента цистатионаза (Рис.2). При этом в качестве кофермента в обеих реакциях используется витамин В6 (в «активной» форме пиридоксаль-5-фосфата). Избыток цистеина окисляется до таурина и неорганических сульфатов или выделяется с мочой в неизмененном виде. Таким образом, фолиевая кислота и витамин В12 играют ключевую роль в процессах реметилирования Гци, в то время как витамин В6 активно участвует в процессах транссульфирования. Бетаин-зависимое реметилирование не требует участия указанных витаминов и протекает в норме с низкой активностью [6,43,99]. Бетаины могут синтезироваться в организме из холина или поступать с пищей. Дополнительным способом снижения концентрации свободного восстановленного Гци в клетке можно считать образование окисленных форм Гци, преимущественно дисульфидов [6,99].
За сутки в организме здорового человека образуется около 20 000 мкмоль Гци, из которых около 1200 мкмоль попадает в плазму крови [27,115]. 70-80% Гци плазмы циркулирует в виде смешанных дисульфидов белков (в основном, альбуминов) [6,71,115]. Связывающая способность белков плазмы крови в отношении Гци составляет около 5 мкмоль/г для здоровых мужчин и женщин [6,201]. Связывание Гци белками происходит преимущественно за счет окисления тиоловых групп белков с образованием внутренних дисульфидов Гци [6,201,226]. Также в некотором количестве образуются гомоцистеинилированные белки по аминогруппам лизина и, в небольшой степени, возможна сорбция плохорастворимых дисульфидов Гци [6,201]. Фракция «свободного»
Гипергомоцистеинемия у больных с хронической болезнью почек
Помимо дефицита витаминов группы В и генетических факторов, наличие ХБП является одной из самых частых причин ГГци в клинической практике. При этом генетические дефекты могут усугублять ГГци, однако, по всей видимости, не играют определяющей роли в генезе ГГци при ХБП, поскольку показано, что частота таковых дефектов у больных с ХБП достоверно не отличается от среднепопуляционных значений (например, для точечной мутации С677Т: 12% гомозигот; 35% - встречаемость Т-аллели) [93,110,117,141].
Существенное повышение уровня Гци в крови отмечается уже на начальных стадиях ХБП; далее ГГци нарастает в строгом соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), параллельно нарастанию уровня креатинина , сыворотки [26,38,100,264]. Распространенность ГГци уже на ранних стадиях ХБП составляет 20-40% и ее частота нарастает по мере снижения СКФ, достигая 75-85 % (а, по некоторым данным, до 100 %) у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом [44,101,115]. Обратная зависимость содержания Гци в плазме крови от величины СКФ отмечена не только при определении величины СКФ по уровню креатинина но и при прямом измерении СКФ по клиренсу иогексола или Сг51-ЭДТА [26,264]. Еще одним независимым параметром, определяющим уровень Гци, является концентрация альбумина в плазме крови, поскольку, как уже упоминалось, 70-80% Гци является белково связанным [71,201]. Необходимо отметить, что прямая зависимость уровня Гци от уровня креатинина плазмы наблюдается и у лиц с нормальной функцией почек [26,264]. Это, возможно, объясняется тем, что синтез креатина и креатинина тесно связан с метионин-гомоцистеиновым циклом: S-аденозилметионин отдает активную метальную группу, необходимую для образования креатина [43,162,196,229]. Причины повышения уровня Гци у больных с ХБП до сих пор остаются не вполне ясными. Возможны два основных подхода к объяснению причин возникновения ГГци при ХБП. Согласно первому, первичным является снижение почечного клиренса и/или метаболизма Гци. Согласно второму, имеют место нарушения метаболизма Гци не только непосредственно в почках, но и во всем организме в целом. Эти два подхода, в принципе, не противоречат друг другу и возможно их сочетание. Четкая зависимость уровня Гци плазмы от величины СКФ, казалось бы, должна свидетельствовать в пользу первого предположения. В почках человека обнаружены как ферменты, участвующие в процессах реметилирования Гци (бетаин-Гци-метилтрансфераза и 5-метилтетрагидрофолат-Гци метилтрансфераза), так и ферменты пути транссульфирования [43,115].
Таким образом, почки активно участвуют в метаболизме Гци и играют существенную роль в элиминации Гци. Однако с мочой выводится всего 3-10 мкмоль Гци в сутки, что составляет лишь около 0,3 % отфильтрованного Гци [128,244]. В широко известной работе при анализе артерио-венозной разницы концентраций как общего, так и свободного Гци в почках людей, не страдшощих ХБП, С. van Guldener et al. доказали, что у здорового человека ." 27 натощак практически отсутствует почечная экскреция Гци [241]. Эти данные заставляют обсуждать существование некоего внепочечного или системного нарушения метаболизма Гци.
Нарушение экстраренального метаболизма Гци при ХБП принципиально может быть обусловлено либо дефицитом витаминов или других субстанций, принимающих участие в метаболизме Гци, либо являться следствием неких сдвигов регуляции биохимических реакций в организме. Однако содержание в плазме больных с ХБП фолатов, кобаламина и пиридоксина, как правило (при отсутствии пищевого дефицита), существенно не отличается от такового у лиц без ХБП; при этом, так же как и в общей популяции, терапия фолатами и витамином В12. способна значительно снизить уровень Гци у таких больных [31,42,46,86,209]. Витамин В6 эффективен только в тех случаях, когда имеется исходно низкий его уровень [42,46,204]. Имеются данные о том, что назначение серина, который необходим для превращения Гци в цистатионин в реакции транссульфирования и уровень которого в плазме при ХПН закономерно понижен, также не влияет на степень ГГци [46,71,226].
Не прекращаются попытки связать ГГци с воздействием одного или нескольких уремических токсинов, однако идентифицировать эти гипотетические токсины до сих пор не удается. В пользу данной гипотезы говорит, в частности, тот факт, что, в отличие от уровня креатинина, уровень Гци плазмы после окончания сеанса диализа остается пониженным от 2 [101] до 8 [27] часов. В связи с этим высказывается предположение, что за счет удаления уремических токсинов во время диализа ослабевает их ингибирующий эффект в отношении ферментов, регулирующих метаболизм Гци, что может свидетельствовать в пользу системного нарушения метаболизма Гци при ХПН [27,80,229]. Имеются данные о том, что при ХБП происходит изменение концентрации или активности ферментов пути реметилирования, которое таїоке связывают с воздействием неких не идентифицированных до настоящего времени уремических токсинов [27,43,71,229].
Принципы обследования больных
Клинические наблюдения проводились в период с 2002 по 2005 год (36 месяцев) в отделении хронического гемодиализа СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (заведующий отделением к.м.н. А.Н.Васильев). В 2002 и в 2003 г.г. (через 12 месяцев наблюдения) определение общего Гци плазмы было выполнено практически у всех больных отделения (79 и 84 человек соответственно); в дальнейшем определение уровня Гци производилось выборочно, в соответствии с ходом и задачами проводившихся исследований, а также у вновь поступивших на диализное лечение больных. В ходе наблюдения за больными фиксировались и анализировались динамика общего состояния больных, эпизоды острого коронарного синдрома, ОНМК, тромбозов артериовенозной фистулы, причины смерти, динамика данных лабораторных и инструментальных обследований. Собраны и проанализированы паспортные (возраст, пол) и анамнестические данные (основное заболевание, характер и давность диализного и медикаментозного лечения, наличие и характер сердечно-сосудистых заболеваний). Всем больным выполнены рентгенография стоп и голеней для оценки наличия кальцификации периферических артерий, суточное кардиомониторирование, а также ультразвуковое обследование сердца и сонных артерий.
В исследовании по медикаментозной коррекции ГГци приняли участие 40 пациентов, получавших лечение программным ГД и давших информированное согласие на его проведение (Рис.6). Исследование было одобрено Этическим комитетом СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (протокол №69 от 26.06.2006 г.). Отбор больных из общего контингента пациентов отделения и включение пациента в ту или иную группу производились случайным образом из числа стабильных по общему состоянию на момент начала исследования. Все больные получали лечение амбулаторным бикарбонатным ГД 3 раза в неделю на диализаторах Fresenius F6HPS F7HPS (мембрана Polysulfone) и Bellco BLS 517G (мембрана Diapes).
Скорость кровотока через диализатор составляла 220-280 мл/мин. В течение 1 месяца перед исследованием больные не получали препаратов фолиевой кислоты и других витаминов группы В;
Группе больных (N=10) был определен уровень общего Гци плазмы до и после стандартного для данного больного сеанса ГД (Рис.6). Степень снижения уровня Гци плазмы (ССГ) рассчитывали по формуле: ССГ=[(Гцидогд - ГципослсГд)/Гцидогд]х100%. С целью оценки объема экскреции Гци за время сеанса дважды, через 30 мин и через 2 часа от начала ГД, были взяты пробы диализата, в которых была измерена концентрация Гци. Величину экскреции Гци рассчитывали по формуле: Экскреция Гци = [(ГцИдаалЗОмин+ГЦИдиалгчаса) ] X (0,5 X .Т + УФ), ГДЄ ГцИдИалзо.мт1 И ГцИдНал2часа - концентрация Гци в диализате через 30 мин и через 2 часа после начала ГД соответственно, 0,5 - объемная скорость потока диализирующего раствора (л/мин), Т- продолжительность сеанса ГД в минутах, УФ - объем ультрафильтрации за сеанс ГД в литрах. Объемная скорость потока диализирующего раствора во всех случаях составляла 500 мл/мин и была дополнительно откалибрована перед экспериментом. Ультрафильтрацию не профилировали:
Со следующего сеанса ГД было начато 4-недельное исследование по сравнению эффективности монотерапии витаминами группы В и комбинированной терапии Унитиолом в сочетании с витаминами группы В в отношении снижения концентрации Гци в плазме крови.
Во время данного сеанса ГД пробы плазмы крови и диализата для определения содержания Гци были взяты повторно у тех же больных по той же схеме, однако за 30 мин до начала ГД больным ввели 5 мл 5% (250 мг) Унитиола (Unithiolum, 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия, ФГУП «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А.Семашко, г. Москва. Медицинское применение препарата одобрено Фармакологическим комитетом Минздрава России 11 мая 2000 г., регистрационный номер 71/566/17) подкожно в область дельтовидной мышцы руки, свободной от артериовенозной фистулы.
Другим 10 больным основной группы проводили внутривенную инфузию 15 мл 5% раствора (750 мг) Унитиола в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида в артериальную линию экстракорпорального контура в течение всего сеанса ГД. Увеличение дозы Унитиола в 3 раза было предпринято в? связи с неизбежной потерей части препарата через диализную мембрану. Определение концентрации Гци в диализате у этой группы больных не производили.
Примененные в исследовании, дозы Унитиола примерно соответствуют дозировкам, стандартно; используемым при лечении острых отравлений [8] ], и на порядок ниже доз, вызывающих токсический эффект в эксперименте [39]-
Распространенность гипергомоцистеинемии среди пациентов отделения гемодиализа и факторы, влияющие на концентрацию общего гомоцистеина в плазме крови
Исследовали и еще один вариант полиформизма МТГФР - G1793А. А-аллель найден у 5 больных; у 1 6-го он сочетался с Т-аллелем (С677Т). Зависимости уровня Гци от наличия данной мутации не найдено.
При анализе влияния различных факторов на уровень Гци плазмы методом множественной линейной регрессии выявлено, что наиболее значимыми в этом отношении факторами являются наличие Т-аллеля МТГФР (R2=20,8; р=0,016) и прием препаратов фолиевой кислоты (R2=10,9; р=0,02). Также существенную роль играют содержание альбумина в сыворотке крови (R =0,24; р=0,03), курение (R =30,7; р=О,035) и продолжительность лечения гемодиализом (R2=0,2; р=0,045). Пол, возраст, индекс массы тела, характер заболевания, являющегося причиной ХПН, а также показатель KT/V не оказались факторами, существенно влияющими на уровень Гци плазмы (Таб.4).
Таким образом, ГГци отмечается у подавляющего числа пациентов, находящихся на лечении хроническим гемодиализом, достигая в некоторых случаях крайне высокого уровня. Концентрация общего Гци плазмы напрямую зависит от содержания альбумина в плазме крови. При этом выраженность ГГци увеличивается по мере увеличения продолжительности диализного лечения независимо от уровня альбумина плазмы. Наличие Т аллеля МТГФР приводит к достоверному увеличению выраженности ГГци, однако не объясняет преобладания ГГци у больных на гемодиализе, поскольку встречаемость данного варианта гена у диализных больных не отличается от таковой в общей популяции. Зависимости уровня Гци от наличия еще одного варианта мутации МТГФР - G1793А - не найдено, возможно, вследствие малочисленности группы больных с данным вариантом гена. Концентрация Гци в плазме выше у курильщиков и ниже у больных, получающих препараты фолиевой кислоты, причем эффект фолатов является дозозависимым.
За время наблюдения отмечен 31 отдельный эпизод тромбирования артериовенозной фистулы у 24 больных. Выявлена положительная корреляционная связь (р=О,03) между случаями тромбоза и наличием у больного дефектной изоформы МТГФР (СТ- или ТТ-генотип). Связи между уровнем общего Гци плазмы и эпизодами тромбирования А-В фистулы не обнаружено (Таб.5).
Обнаружена корреляция между функциональным классом стенокардии и уровнем ГГци (р=0,014) а также присутствием Т-аллеля МТГФР (р=0,042). больных за время наблюдения перенесли острый инфаркт миокарда. Корреляции между эпизодами инфаркта миокарда и уровнем ГГци, наличием Т-аллеля МТГФР не обнаружено (Таб.5).
Уровень оГци плазмы коррелирует (р=0,035) с наличием атеросклеротического поражения аортального клапана (утолщение и кальциноз створок, нарушение сепарации створок), выявленного при эхокардиографическом обследовании. Имеется умеренная положительная корреляция (р=0,07) между уровнем ГГци и толщиной intima media общей сонной артерии, определявшейся как среднее по результатам 3 измерений на a. carotis communis dextra и 3 измерений на a. carotis communis sinistra. Также выявлена достоверная зависимость между наличием поражения аортального клапана и присутствием Т-аллеля МТГФР (Таб.5).
За время наблюдения зарегистрирована смерть 23 больных. Из них у 12 (52,2%) причиной смерти явились сердечно-сосудистые осложнения: больных погибли вследствие, прогрессирования хронической сердечной недостаточности, у 6 причиной смерти явился острый инфаркт миокарда и у 1 - острое нарушение мозгового кровообращения: Прочими причинами смерти явились белково-энергетическая недостаточность у 6 больных, а также желудочно-кишечное кровотечение, сепсис, острый панкреатит, гиперкалиемия и несчастный случай (по 1 больному). У пятерых больных, погибших вследствие прогрессирования хронической сердечной недостаточности, уровень. Гци (Г5,8±5;7 мкмоль/л) и альбумина плазмы (34,6±3,7 г/л) был достоверно (р 0,05) ниже, чем в общей группе.
За исключением отрицательной корреляции (г=-0,26; р=0,04) между уровнем оГци и смертью от сердечно-сосудистых причин, связей между причинами и случаями смерти и наличием ГГци, Т-аллеля МТГФР1 не обнаружено (Таб.5).
Для уточнения значения, различных факторов в развитии тех или иных осложнений был использован метод множественной пошаговой линейной» регреССИИ:
Средт факторов, определяющих наличие стенокардии- у больных наї гемодиализе, наиболее значимыми оказались возраст (В=0,02; р 0,00001) и уровень Гци плазмы (В=0,006; р 0,01; дляюбщей модели R2=0,28; р=0,05).
Уровень Fin плазмы-, (В=0,04; р 0,001) и возраст (В=0,03; р 0,001) являются определяющими и в отношении функционального класса стенокардии у этих больных (в общей модели R2=0,57, р 0,0001).
Наличие кальцификации периферических артерий у больных на гемодиализе в наибольшей степени зависит от уровней общего холестерина (В=-0,17; р 0,05) и Гци плазмы (В=0,02; р=0,06; для общей модели R2=0,31, р 0,05).
