Введение к работе
Актуальность проблемы. Эндоэкология является одним из важных разделов современной системной экологии, исследующей взаимоотношения биологических структур, как между собой, так и с окружающей средой В свете научных интересов молекулярной и физиологической эндоэкологии изучение механизмов регуляции гомеостаза как многоклеточного организма в целом, так и клеток, входящих в его состав, является одной из важнейших задач этой науки (Реймерс, 1994)
Повреждающие факторы, как правило, являются индукторами окислительного стресса (ОС), который характеризуется повышением уровня высокотоксичных свободнорадикальных соединений и истощением эндогенной антиоксидантной системы организма ОС может быть вызван как эндогенными, так и экзогенными неблагоприятными факторами -загрязняющими веществами окружающей среды, ионизирующим излучением, действием чужеродных организмов, влиянием экстремальных температур, недостатком кислорода В соответствии с вышеизложенным, ОС можно рассматривать как неблагоприятный экологический фактор внутренней среды организма, называемый нами эндоэкологическим стрессом
Головной мозг отличается особой чувствительностью к ОС, что обусловлено максимально активным потреблением кислорода этой тканью, высокой окисляемостью мембранных липидов и относительно низкой активностью эндогенной антиоксидантной системы Поэтому многие заболевания ЦНС (сосудистые, нейродегенеративные и другие) протекают на фоне длительно существующего ОС, который в настоящее время рассматривается как одна из основных причин необратимой гибели мозга
К числу химических факторов, способствующих развитию системного окислительного стресса в тканях, относятся гомоцистеин и продукты его спонтанного окисления (главным образом, гомоцистеиновая кислота), уровень которых в кровяном русле резко возрастает при нарушениях мозгового кровообращения (Yap, 2003, Зори лова, 2006) Как правило, при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга наблюдается гипергомоцистеинемия различной степени выраженности, вызванная нарушениями метаболизма, происходящими под влиянием разнообразных экзо- и эндогенных факторов Другой химический агент, 3-нитропропионовая кислота (3-НПК) является токсином, в мозге он необратимо ингибирует митохондриальную сукцинатдегидрогеназу и тем самым усугубляет функционально-метаболические нарушения мозга. В настоящее время действие этих соединений в условиях гипоксического и ишемического повреждения мозга и организма в целом исследовано недостаточно Актуальным вопросом является и поиск
4 природных нейропротекторов в условиях гипоксии/ишемии, отягощенной токсическим действием эндогенных и экзогенных химических агентов
Целесообразным подходом к регуляции окислительного стресса в условиях поврежденного организма является применение антиоксидантов природного происхождения (Федорова и соавт, 1999, Boldyrev, 2006) С этой точки зрения перспективным соединением может быть природный нейропептид карнозин ф-аланил-Ь-гистидин) Являясь специфическим компонентом возбудимых тканей позвоночных животных, карнозин обнаруживает способность защищать мозг от окислительного стресса и его последствий в различных экспериментальных моделях (Boldyrev, Sevenn, 1990, Болдырев, 1992, Boldyrev, 2002) Он уменьшает эхзайтотоксичность NMDA-рецепторов, предотвращает индукцию нейрональной смерти при действии неблагоприятных факторов, смягчает неврологическую симптоматику и уменьшает смертность животных после экспериментальной ишемии головного мозга (Федорова и соавт, 2002)
В клинико-биохимических исследованиях показано участие окислительного стресса в патогенезе гипоксических и ишемических поражений головного мозга (Суслина, 2000). Оценка возможности применения карнозина в качестве дополнительного лечения больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) является актуальной задачей
Целью настоящего исследования явилась характеристика окислительных повреждений тканей в условиях эндоэкологического стресса и разработка подходов к нормализации метаболизма с помощью природного ненропептнда карнозина.
Задачи исследования включали:
-
характеристику защитного эффекта карнозина на структурные элементы крови человека на фоне действия гомоцистеиновой кислоты (ГЦК) в опытах т vitro,
-
исследование терапевтического влияния карнозина на биохимические и физиологические проявления острой гипобарической гипоксии, отягощенной действием 3-НПК у крыс линии Вистар,
-
оценку протекторного эффекта карнозина на модели 3-сосудистой ишемии головного мозга на фоне введения ГЦК,
4 оценку терапевтического действия карнозина в комплексном лечении пациентов с
хронической дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ)
Научная новизна. В работе описаны модели сочетанного действия различных эндоэкологических факторов, включающих гипоксию/ишемию, отягощенную воздействием 3-НПК или гомоцистеиновой кислоты
Нейропептид природного происхождения карнозин был впервые применен нами в качестве дополнительного фактора лечения пациентов, страдающих ДЭ
В работе показано, что защитные эффекты карнозина как на структурные элементы крови, так и на организм в целом, не ограничиваются его антиоксидантными свойствами, а включают мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее действие Выявлена способность карнозина улучшать когнитивные функции мозга у пациентов с ДЭ
Проведенное исследование выявило многофункциональность карнозина как модулятора биологических структур
Научно-практическая значимость. Обнаруженное нами положительное влияние карнозина при его введении животным в постгипоксический/постишемический период позволяют рекомендовать его для лечения больных с различными гипоксическими состояниями, а таюке для реабилитации лиц, подвергшихся воздействию гипоксии, и спортсменов в периоды интенсивных нагрузок
Результаты проведенного клинико-биохимического исследования позволяют считать целесообразным введение карнозина в схему лечения пациентов, страдающих ДЭ
Основные положения, выносимые на защиту Эффекты карнозина в условиях эндоэкологического повреждения не ограничивается его антиоксидантными свойствами, на моделях т vitro карнозин проявляет мембраностабилизирующее действие на структурные элементы крови человека
Карнозин оказывает защитное и регуляторное действие на биохимические и физиологические параметры, изменяющиеся в результате сочетанного действия эндоэкологических факторов - острой гипобарической гипоксии и 3-НГЖ - у крыс линии Вистар
3-НПК и ГЦК являются важными факторами, усугубляющими развитие ОС в условиях гипоксии/ишемии головного мозга крыс Вистар Карнозин проявляет свойства нейропротектора, предотвращая развитие неврологических и двигательных нарушений у животных, что коррелирует с нормализацией биохимических показателей
Введение карнозина в схему лечения пациентов с ДЭ дополнительно к базовой терапии повышает уровень эндогенной антиоксидантной защиты, эффективность иммунокомпетентной системы, а таюке проявляет мембранопротекторное действие Эти эффекты сопровождаются положительным действием карнозина на когнитивные функции мозга
Апробация работы Работа апробирована и рекомендована к защите 25 сентября 2008 г на заседании кафедры системной экологии экологического факультета РУДН Материалы диссертации были представлены на конференциях «Актуальные проблемы экологии и природопользования» (экологический факультет РУДН) в 2003 и 2005 гг, на XI Международном симпозиуме «New frontiers of neurochemistry and neurophysics on diagnosis
and treatment of neurological diseases» в 2003 г в г Мартине (Словакия), на Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (МГУ им MB Ломоносова, биологический факультет) в 2008 г , на I Национальном Конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений, 2008 г (Москва)
Публикации, по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в список ВАК РФ
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и иллюстрирована 15 рисунками Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела, отражающего результаты собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы, состоящего из 104 отечественных и 78 зарубежных источников
