Введение к работе
Актуальность исследования. Грипп остается серьезной проблемой здравоохранения, вызывая ежегодные эпидемии, во время которых заболевает до 10% всего населения планеты, а в период возникающих время от времени гриппозных пандемий это число может возрастать в 4–6 раз [Киселев О.И., 2003].
Ведущими учеными отечественного и зарубежного здравоохранения признается, что наиболее значимым методом борьбы с этой инфекцией, сочетающим высокую специфичность, профилактическую эффективность и экономичность, является вакцинация [Гендон Ю.З., 2009]. Препараты, приготовленные из актуальных вакцинных штаммов вируса гриппа и примененные своевременно, способны защитить от заболевания до 80% здоровых детей и взрослых [Ерофеева М.А., 2000].
В настоящее время для профилактики гриппа в Российской Федерации используется ряд зарубежных и отечественных вакцинных препаратов. Перечень препаратов отечественного производства включает живые и инактивированные цельновирионные вакцины, которые характеризуются высокой иммуногенностью за счет стимуляции гуморального иммунного ответа, однако имеют большое количество побочных эффектов и противопоказаний (хронические заболевания и инфекции, иммунодефицитные состояния, злокачественные новообразования и т.д.) [Александрова Г.И., 1994, 1996; Бичурина М.А., 1987] .
Между тем первоочередной вакцинации от гриппа подлежат лица старше 60 лет, а также отягощенные теми или иными хроническими заболеваниями.
В 90-х годах впервые в РФ была разработана новая отечественная полимерсубъединичная вакцина Гриппол, технология приготовления которой заключалась в резком снижении содержания вирусных белков в прививочной дозе за счет введения в состав иммуностимулятора полиоксидония. Данная вакцина характеризуется низкой реактогенностью и достаточной иммуногенностью. Профилактическая эффективность вакцины Гриппол, как и большинства других вакцинных препаратов против гриппа, зависит от совпадения штаммового состава вакцины с циркулирующими на момент применения препарата вирусами [Каверин Н.В., 2008]. Данное утверждение обусловлено технологическими особенностями производства и наличием в составе только поверхностных белков при полном отсутствии внутренних, которые отвечают за типоспецифичность вируса гриппа (А, В или С). Наличие в препарате внутренних белков вируса гриппа дает возможность защитить от инфекции даже в том случае, если циркулирующие штаммы не полностью совпадают с вакцинными, и, кроме того, является очень важным обстоятельством для профилактики ассоциированных с гриппом заболеваний [Жилова Г.П., 1979; Киселев О.И., 2003; Костинов М.П., 2002].
Наиболее перспективным направлением вакцинологии является создание расщепленных вакцин, которые содержат как поверхностные, так и внутренние антигены. До настоящего времени на фармацевтическом рынке отечественные сплит-вакцины отсутствовали и ежегодные прививочные кампании в Российской Федерации проводились либо субъединичной вакциной Гриппол, либо расщепленными препаратами зарубежного производства.
В 2005 г. ФГУП «НПО “Микроген”» МЗ РФ разработана отечественная расщепленная вакцина Грифор, приготовленная по новаторской технологии. В отличие от применяемых зарубежных вакцин, технология производства вакцины Грифор основана на новом подходе разрушения вирионов вируса гриппа детергентом -октилгликозидом и последующей самосборке поверхностных и внутренних антигенов в виде виросом [Bruij I.A., 2004; Kanra G., 2004].
Определенная структура расположения и конфигурация антигенов, близкая к естественной форме вируса, обеспечивают оптимальные условия для распознавания и внедрения антигена в иммунокомпетентные клетки [Huckriede A., 2005; Taubenberger J.K., 2006; Chen H., 2009].
Введение виросомальной частицы способствует стимуляции В-клеток, тем самым вызывая выработку антител. Кроме того, разрушенные частицы виросомы способны стимулировать Т-хелперное звено иммунитета и выработку цитотоксических Т-лимфоцитов. Данный механизм очень важен для профилактики ассоциированных с гриппом инфекций. А за счет быстрого распознавания и уничтожения инфицированных клеток происходит быстрое восстановление здоровья после перенесенной вирусной инфекции [Bruijn I.A., 2005; Huckriede, 2005].
Разработка новой отечественной вакцины потребовала проведения доклинических и клинических исследований по оценке её безопасности, переносимости и эффективности.
Цель настоящей работы – оценка реактогенности, безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности отечественной расщепленной гриппозной вакцины нового поколения Грифор.
Задачи исследования:
-
Изучение безопасности вакцины и влияния ее на иммунную систему в эксперименте на лабораторных животных.
-
Изучение реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины Грифор на ограниченном контингенте добровольцев.
-
Изучение реактогенности, безопасности и иммуногенности расщепленной вакцины Грифор на расширенном контингенте добровольцев.
-
Сравнительная оценка реактогенности и иммуногенности вакцины Грифор с различным содержанием антигенов.
-
Оценка профилактической эффективности вакцины Грифор в условиях строго контролируемых эпидемиологических (полевых) наблюдений.
Научная новизна
Впервые в условиях доклинических исследований на лабораторных животных (белые мыши, морские свинки, кролики) проведена оценка безопасности и иммуногенности вакцины Грифор. Показано, что вакцина Грифор безопасна при использовании различных дозировок препарата как при однократном, так и при многократном введении.
Впервые в условиях строго контролируемых эпидемиологических наблюдений на добровольцах в возрасте от 18 до 60 лет проведена оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины Грифор. Показано, что расщепленная вакцина Грифор, произведенная по новой технологии, обладает низкой реактогенностью, хорошей переносимостью, высокой иммуногенностью и не уступает по данным показателям зарубежной вакцине Ваксигрип, которая широко применяется в практике здравоохранения.
Впервые в условиях многоцентровых контролируемых эпидемиологических наблюдений проведена оценка профилактической эффективности вакцины Грифор. Установлена её высокая профилактическая эффективность.
Практическая значимость работы
-
На основании результатов исследований разработана нормативно-техническая документация на вакцину гриппозную инактивированную расщепленную Грифор, раствор для внутримышечного введения:
– фармакопейная статья предприятия (ФСП);
– инструкция по применению, утвержденная Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
-
Результаты исследований явились основанием для регистрации вакцины Грифор в Российской Федерации с целью специфической профилактики гриппа в рамках системы эпидемиологического контроля (регистрационное удостоверение № ЛСР-001419/08 от 11.03.2008).
Внедрение результатов работы
По результатам работы разработана нормативно-техническая документация (НТД): ФСП, инструкция по применению, регламент производства на вакцину гриппозную инактивированную расщепленную Грифор, раствор для внутримышечного введения. Технологические решения, оформленные в регламентах производства, внедрены в филиале ФГУП «НПО “Микроген”» МЗ РФ в г. Иркутске «Иркутское предприятие по производству бактерийных препаратов».
В марте 2008 г. в РФ вакцина Грифор зарегистрирована и разрешена к применению (регистрационное удостоверение № ЛСР-001419/08 от 11.03.2008).
Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и слушателями ФПК и ППС на кафедрах эпидемиологии и инфекционных болезней ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Вакцина Грифор при введении лабораторным животным (белым мышам, морским свинкам и кроликам) характеризуется безопасностью и высокой иммуногенностью. Она позволяет индуцировать достаточный уровень антител к вирусам гриппа типа А(H1N1), А(H3N2) и В.
-
Вакцина Грифор при иммунизации взрослых в возрасте от 18 до 60 лет обладает низкой реактогенностью и по уровню сероконверсии, серопротекции и фактору сероконверсии соответствует требованиям, предъявляемым к инактивированным гриппозным вакцинам Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.
-
Иммунизация лиц в возрасте от 18 до 60 лет вакциной Грифор продемонстрировала высокую профилактическую эффективность и способность обеспечить снижение заболеваемости гриппом.
Апробация работы и публикации
Основные результаты диссертационной работы доложены на Всероссийской научной конференции «Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические и профилактические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний» (г. Санкт-Петербург, 17–18 апреля 2008 г.), Международной научно-практической конференции «Проблемы совершенствования межгосударственного взаимодействия в подготовке к пандемии гриппа» (Новосибирская обл., Кольцово, 9–10 октября 2008 г.), на 5, 6, 7-й Российско-Итальянских конференциях «Актуальные вопросы социально значимых вирусных инфекций» (г. Петрозаводск, 29–31 мая 2008 г., г. Гатчина, 27–28 октября 2008 г., г. Великий Новгород, 14–16 мая 2009 г.), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию филиала ФГУП «НПО “Микроген”» МЗ РФ «Пермское научно-производственное объединение “Биомед”» (г. Пермь, 18–19 июня 2008 г.), VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ; II Всемирном форуме по астме и респираторной аллергии (г. Санкт-Петербург, 26–28 апреля 2009 г.), Х международном конгрессе, посвященном 100-летию со дня рождения академика АМН А.Д. Адо «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», (г. Казань, 20–23 мая 2009 г.), Областной научно-практической конференции для педиатров, терапевтов, пульмонологов, инфекционистов, иммунологов-аллергологов, представителей страховых компаний «Возможности специфической иммунопрофилактики воздушно-капельных инфекций» (г. Новокузнецк, 16 октября 2008 г.; г. Кемерово, 17 октября 2008 г.).
Диссертация апробирована 29.06.2010 г. на заседании научно-координационного совета по проблемам общественного здоровья и санитарно-эпидемиологического обеспечения населения ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава.
По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 7 в изданиях, рекомендуемых ВАК.
Личный вклад диссертанта в выполнении исследования
Автором лично были проведены планирование, организация, составление программы и материалов, необходимых для доклинических и клинических исследований (протокол доклинического/клинического исследования, брошюра для исследователя, индивидуальная регистрационная карта, информация для добровольца, информированное согласие добровольца), мониторинг проведения исследований, сбор первичных данных. Вся полученная информация систематизирована, проанализирована и обработана статистически. С участием автора проведены клинические и лабораторные исследования.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 143 страницах текста, включая 43 таблицы и 31 рисунок; состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который содержит 198 источников, из них 91 отечественный и 107 – иностранных.
![Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс]](/i/i/4337/186358.png "Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс] Ильина Алина Владимировна")
