Введение к работе
Актуальность темы. Современная медицина располагает широким спектром лекарственных средств, обладающих местноанестезирующей активностью, самого разнообразного химического строения. Вместе с тем, в настоящее время сохранятеся потребность в расширении ассортимента применяемых препаратов с целью получения более эффективных лекарственных средств, что связано с их широким применением в терапевтической и хирургической практике.
Одним из важнейших направлений современной фармацевтической науки является изучение группы лекарственных средств - местных анестетиков, производных ариламидов карбоновых кислот.
В настоящее время в НИИ фармакологии РАМН разработан оригинальный метод синтеза и изучены фармакологические свойства нового местного анестетика - иминокаина.
Проведенные в НИИ фармакологии РАМН фармакологические исследования показали, что по началу наступления, глубине и продолжительности действия при поверхностной, проводниковой и инфильтра-ционной анестезии иминокаин превосходит тримекаин и новокаин в несколько раз. Кроме того, иминокаин менее токсичен, чем эти препараты.
Постоянное расширение номенклатуры и непрерывно возрастающие требования к качеству лекарственных средств обуславливают необходимость систематического совершенствования методов их анализа.
Разработке методов анализа предшествовало изучение химических и физико-химических свойств оригинального отечественного местного анестетика. Актуальность темы обусловлена необходимостью разработки надежных методов анализа иминокаина на основе его
- г -
свойств с применением современных физико-химических методов, с ладаюпщх высокой избирательностью и эффективностью для субстані и лекарственной формы.
Для внедрения препарата в медицинскую практику необході наряду с фармакологическими испытаниями разработать методы ко* роля его качества и стандартизации и на их основе - нормативі документацию на субстанцию и лекарственную форму.
Цель и задачи исследования.
Целью настоящей работы явилось изучение химических и фи: ко-химических свойств нового отечественного местного анестетик, иминокаина, разработка методик контроля качества субстанции и ; карственной формы, стандартизация показателей качества иминок< на, разработка проектов Временных фармакопейных статей на су( танцию и лекарственную форму.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить < дующие задачи:
изучить химические и физико-химические свойства иминокаи; разработать методики их анализа и установить нормы качества;
изучить спектральные характеристики иминокаина с пома УФ-, ИК-, ЯМР'н-спектроскопии и возможность их использования , подтверждения структуры иминокаина и его ближайших структур аналогов, для идентификации препаратов;
изучить хроматографическое поведение иминокаина, полуп дуктов его синтеза и возможных продуктов разложения с помощью и ВЭЖХ, разработать методики унифицированного хроматографическ анализа иминокаина по показателям "подлинность" и "посторон примеси" методом ТСХ;
разработать методики количественного определения иминока в субстанции и лекарственной форме;
изучить стабильность субстанции и лекарственной формы иминокаина в процессе хранения в естественных условиях и установить сроки годности;,
изучить стабильность лекарственной формы иминокаина в процессе хранения при повышенных температурах и при влиянии различных значений рН, качества натрия хлорида, используемого для создания изотоничности лекарственной формы иминокаина.
Научная новизна.
Впервые проведено комплексное изучение физико-химических свойств оригинального отечественного местного анестетика - иминокаина.
Определены спектральные характеристики иминокаина с использованием методов УФ-, ИК-, ЯМР Н-спектроскопии. Установлена возможность использования этих методов для определения подлинности иминокаина и его ближайшего структурного аналога - азакаина.
Изучено хроматографическое' поведение иминокаина и его возможных примесных соединений методом ТСХ. Выбраны оптимальные условия разделения и идентификации иминокаина и возможных примесных соединений, оценки чистоты препарата. Показана возможность использования ВЭЖХ для разделения группы местных анестетиков, производных ариламидов карбоновых кислот в одной пробе, а также использование этого метода для идентификации изучаемых препаратов.
На основании изучения спектральных характеристик иминокаина разработана методика количественного определения иминокаина в лекарственной форме с помощью метода УФ-спектрофотометрии.
Результаты оптимизации условий хроматографического анализа иминокаина методом ВЭЖХ легли в основу разработки методики количественного определения препарата в лекарственной форме.
Изучена стабильность субстанции и лекарственной формы имино-
каина в процессе хранения в естественных условиях, при повышенш температуре и различных значениях рН, а также влияние тяжелых м< таллов, содержащихся в натрия хлориде, используемом для пригото] ления лекарственной формы иминокаина.
На основании проведенных исследований разработаны методиі контроля и установлены нормы качества иминокаина и его декар< твенной формы.
Практическая значимость. Разработаны методики аналитически) контроля и установлены показатели качества нового местного анеї тетика - иминокаина и его лекарственной формы - 1% раствора д. инъекций.
Практические результаты исследований реализованы в подготої ленных проектах ВФС на субстанцию и лекарственную форму иминокаї на.
Апробация работы. Основные результаты выполненной работы ді ложены на межлабораторных конференциях НИИ фармакологии РА1 (1992-1994 гг.), конференции молодых ученых, посвященной 50-лет; НИИ фармации (1994 г.), межкафедральной научно-практической коі ференции фармацевтического факультета ММА им.И.М.Сеченова.
Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтичеі ких наук. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР "Ком: лексная оценка лекарственных средств физико-химическими методам Фармацевтический анализ. Фармакокинетика" по планам научного о вета ММА им. И.М.Сеченова. Номер гос.регистрации 0190040015.
Публикации результатов исследования. По теме диссертаци: опубликованы 4 печатных работы и 1 сдана в печать.
На защиту выносятся:
- результаты изучения химических и физико-химических свойс иминокаина;
разработанные методики идентификации иминокаина в субстанции и лекарственной форме с помощью различных физико-химических методов (УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопия, ТСХ, ВЭЖХ);
разработанные методики определения количественного содержания иминокаина в субстанции и лекарственной форме;
результаты изучения стабильности субстанции и лекарственной формы иминокаина при хранении в естественных условиях и при воздействии различных факторов (температуры,рН, примесей тяжелых металлов).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состо
ит из введения, обзора литературы, четырех глав экспериментальных
исследований и списка литературы, приложений. Диссертационная ра
бота изложена на страницах машинописного текста, содержит 38 ри
сунков и 36 таблиц. Список литературы включает 195 источников, из
которых 130 - отечественной литературы и 65 - на иностранных язы
ках. Л
