Введение к работе
Актуальность темы. Проблема головной боли – одна из самых распространенных в современной медицине, при этом значительная роль в возникновении головной боли принадлежит мигрени. В настоящее время существует много препаратов, созданных для облегчения или купирования приступов мигрени, но большинство из них малоэффективны (неспецифические анальгетики) или обладают серьезными побочными эффектами (препараты спорыньи).
Не менее актуальной проблемой в настоящее время является лечение астенических состояний различной этиологии. Для коррекции этих состояний применяются лекарственные средства различных фармакотерапевтических групп, в их числе и психостимуляторы. Вместе с тем для применяемых в мировой практике психостимуляторов характерно нежелательное последействие в виде истощающего влияния и существенного снижения резервных возможностей организма, узкий дозовый диапазон психостимулирующего действия, зависимость фармакологического эффекта как от вида осуществляемой деятельности, так и от исходного состояния субъекта, индивидуальная чувствительность, довольно высокая токсичность и способность вызывать лекарственную зависимость.
Выбор рационального курса лечения указанных заболеваний – сложная проблема, одним из путей решения которой является поиск и разработка новых эффективных и безопасных лекарственных препаратов с противомигренозной и антиастенической активностью.
В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН были синтезированы лекарственные средства, одно из группы производных оксима тропинона – противомигренозное средство тропоксин, второе, производное адамантана – психостимулятор ладастен. Эффективность этих лекарственных средств подтверждена фармакологическими исследованиями, разработаны твёрдые дозированные лекарственные формы препаратов.
Необходимым условием внедрения новых лекарственных препаратов в медицинскую практику является разработка современных методик их анализа и установление экспериментально обоснованных норм, позволяющих поддерживать их качество на современном уровне эффективности и безопасности.
Цель исследования. Целью исследований являлось изучение физико-химических свойств, разработка современных методик фармацевтического анализа и стандартизации лекарственных форм препаратов нейротропного действия тропоксина и ладастена и создание соответствующих нормативных документов – проектов фармакопейных статей предприятия (ФСП).
Задачи исследования
-
Изучить физико-химические свойства и спектральные характеристики лекарственных форм тропоксина и ладастена для дальнейшей оценки их фармакопейных показателей качества;
-
Изучить хроматографическую подвижность исследуемых лекарственных средств, полупродуктов их синтеза, продуктов деструкции с помощью методов тонкослойной (ТСХ) и высокоэффективной (ВЭЖХ) хроматографии;
-
Разработать методики качественного и количественного анализа тропоксина и ладастена в лекарственных формах;
-
Провести изучение стабильности лекарственных форм тропоксина и ладастена, определить условия их хранения и сроки годности;
-
Установить экспериментально обоснованные нормы качества лекарственных форм тропоксина и ладастена, оформить проекты фармакопейных статей предприятия на эти препараты.
Научная новизна. Изучены физико-химические свойства и спектральные характеристики лекарственных форм тропоксина и ладастена, их хроматографическая подвижность методами изократической и градиентной ВЭЖХ. Подобраны оптимальные условия, позволяющие разделить действующие вещества, их промежуточные продукты синтеза, продукты разложения и неидентифицированные примеси. Показана возможность использования разработанных методов в качественном и количественном анализе, как субстанций, так и лекарственных форм тропоксина и ладастена.
Изучена стабильность таблеток тропоксина и ладастена, полученных прямым прессованием, и таблеток ладастена, полученных влажным гранулированием. Показано, что таблетки тропоксина, полученные прямым прессованием, и таблетки ладастена, полученные как прямым прессованием, так и влажным гранулированием, выдерживают хранение методом «ускоренного старения», предварительный срок годности составил 2 года.
Практическая значимость работы
Разработаны методики фармацевтического анализа лекарственных форм ладастена и тропоксина. По результатам проведенных исследований установлены научно-обоснованные нормы качества и сроки годности этих препаратов.
На основании проведенных исследований разработаны два проекта ФСП на лекарственные формы: таблетки тропоксина 50 мг, полученные прямым прессованием и таблетки ладастена 50 мг, полученные прямым прессованием.
Утверждена ФСП на ладастен, таблетки 50 мг (ФСП 42-9474-08, ЗАО «ЛЕККО»).
Апробация работы
Основные результаты проведенных исследований были представлены на межлабораторных конференциях НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН, на X, XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003, 2010), 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным планом НИИ фармакологии имени В.В. Закусова РАМН в рамках комплексной темы исследований: «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств», номер государственной регистрации 01.2.006.06601.
Личный вклад автора
Экспериментальные исследования выполнены автором лично. Изучены физико-химические свойства, разработаны и валидированы методики фармацевтического анализа лекарственных форм тропоксина и ладастена. Проведена статистическая обработка полученных результатов. Установлены научно обоснованные нормы качества изучаемых лекарственных препаратов и разработаны проекты ФСП.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта специальности 14.04.02 «фармацевтическая химия, фармакогнозия».
Основные положения, выносимые на защиту:
Результаты изучения физико-химических, спектральных свойств и хроматографической подвижности лекарственных форм тропоксина и ладастена и обоснование использования полученных результатов в анализе качества этих препаратов;
Методики качественного и количественного анализа лекарственных форм тропоксина и ладастена с валидационными характеристиками;
Оценка стабильности лекарственных форм ладастена и тропоксина при различных режимах хранения;
Экспериментальное обоснование норм качества лекарственных форм ладастена и тропоксина.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», двух глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и трех приложений. Работа изложена на 202 страницах машинописного текста, содержит 49 таблицу и 23 рисунка. Библиография включает 158 источников, из них 107 отечественных.
