Введение к работе
Актуальность темы. Спрос на пестероидные
противовоспалительные средства (НПВС), сочетающие
терапевтическую эффективность и максимальную безопасность при продолжительном применении, постоянно растет (в настоящее время их принимает до 20% населения мира). НПВС - основная группа лекарств, используемых для лечения хронических воспалительных заболеваний. Обычно практикуемое применение НПВС продолжительными курсами способствует проявлению их побочных эффектов (ульцерогенное действие, осложнения со стороны органов кроветворения и др.). Поэтому поиск новых безвредных НПВС остается актуальным.
Одной из широко используемых в медицине групп НПВС являются производные пиразола, обладающие высокой противовоспалительной, болеутоляющей и жаропонижающей активностью (Видеть, 2000-2002).
Многообещающими выглядят ограниченные данные о противовоспалительной активности отдельных производных индазола -конденсированных аналогов пиразола, среди которых найдены отдельные представители, сопоставимые по активности с индометацином или с ацетилсалициловой кислотой. Отсутствовали сведения о противовоспалительной активности продуктов конденсации циклических гидразидов дикарбоновых кислот с алкеналями, легко доступных изомеров индазолов.
Поэтому цель настоящего исследования состояла в направленном синтезе функционально замещенных конденсированных производных пиразолидина на основе реакции алкеналей с циклическими гидразидами малеиновой и фталевой кислот, в установлении особенностей тонкого строения продуктов и в изучении их фармакологических свойств для обнаружения среди них высокоэффективных и малотоксичных противовоспалительных соединений.
Для реализации цели требовалось решить следующие задачи:
-
Взаимодействием акролеина и кротонового альдегида с малеин- и фталгидр аз идами синтезировать 1-гидрокси-2,3-дигидро-1//-пиразоло[1,2-а]пиридазин-5,8-дионы и -2,3-дигидро-1#-пиразоло[1,2-]фталазин-5,10-дионы и установить особенности их строения в зависимости от структурных факторов и среды.
-
Действием на них аминами и ацилгидразинами получить соответствующие 1-амино- и ацилгидразино-2,3-дигидро-Ш-пиразоло[1,2-а]пиридазин-5,8-дионы и -2,3-дигидро-1Я-пиразоло-[1,2-]фталазин-5,10-дионы и исследовать их тонкое строение.
-
Оценить острую токсичность синтезированных веществ.
4. Осуществить фармакологическое исследование полученных
соединений (противоспалительная, анальгетическая,
про тивогипоксическая активность).
Научная новизна. Впервые достоверно установлено, что продукты конденсации малеин- и фталгидразидов с алкеналями имеют циклическое строение 1-гидрокси-2,3-дигидро-1Я-пиразоло[1,2-а]пиридазин-5,8-дионов и -2,3-дигидро-1Я-пиразоло[1,2-/3]-фталазин-5,10-дионов, причем производные кротонового альдегида вследствие их латентной способности к кольчато-цепной таутомерии представлены смесями цис- и ;?г/)Д7(с-изомеров. Кольчато-цепная таутомерия характерна для 1-метил-1-гвдрокси-2,3-дигидро-1Я-пиразоло[1,2-я]пиридазин-5,8-диона - продукта взаимодействия малеингидразида с метилвинилкетоном.
Действием соответствующих аминов и ацилгидразинов на конденсированные гидроксипиразолидины впервые синтезированы 1-амино- и 1-ацшігидразино-2,3-дигидро-1Я-пиразоло[1,2-я]пиридазин-5,8-дионы и -2,3-дигидро-Ш-1шразоло[1,2-/5]фталазин-5,10-дионы.
Установлено, что соответствующие 1-аминопроизводные с заместителем в положении 3 в результате их способности к кольчато-цепному равновесию представляют собой смеси г/мс,транс-изомеров.
Для 1-ацилгидразинопроизводных характерно явление кольчато-цепной таутомерии, причем в зависимости от строения эти вещества могут существовать как в виде линейных форм, так и представлять собой смеси линейного и циклического таутомеров в различных соотношениях. В отдельных случаях для таутомеров наблюдается появление разных стереоизомерных форм, и таким образом имеют место равновесные мультитаутомерные системы с участием до 6 компонентов.
В ряду конденсированных 1-гидрокси-, 1-амино- и 1-гидразинопиразолидинов циклического строения выявлены соединения, обладающие умеренной токсичностью, высокой противовоспалительной активностью, сопоставимой с действием препарата сравнения диклофенака, выраженным анальгегическим эффектом, сравнимым с действием эталонного препарата метамизола, и антигипоксическим действием, приближающимся к действию препарата сравнения гутимина.
Наиболее активные из указанных веществ, а именно 1-гидрокси- и 1-[(4-метил-, 4-метокси- и 4-хлорфенил)амино]-3-метил-2,3-дигидро-1Я-пиразоло[1,2-/3]фталазин-5,10-дионы, более эффективны и менее токсичны, чем метамизол и фенилбутазон, и обладают к тому же выраженным жаропонижающим действием.
Практическая значимость работы. Предложенные схемы
получения конденсированных производных пиразолидина являются методической основой для направленного синтеза в данном ряду.
Сведения об особенностях тонкого строения изученных веществ необходимы для последующих обобщений в области кольчато-цепной таутомерии, вопросов стереоизомерии гетероциклических производных и проблемы заторможенного вращения в амидном фрагменте.
Частные наблюдения о связи активности полученных веществ с их строением полезны для дальнейшего поиска противовоспалительных соединений среди производных пиразола.
В данной работе найдена новая группа легко доступных конденсированных производных пиразолидина, обладающих выраженным противоспалительным действием и низкой токсичностью.
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль (2000), Международной конференции по органической химии «Reaction Mechanism and Organic Intermediates», Санкт-Петербург (2001) и III Всероссийской конференции молодых ученых, Саратов (2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 тезиса докладов, 3 статьи и 1 тезис приняты к печати.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», двух глав экспериментальных исследований, выводов и списка литературы. Работа изложена на 109 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 14 рисунков. Библиографический указатель включает 91 литературный источник, из них 40 на иностранных языках.
