Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важнейших задач фармацевтической и органической химии является поиск новых реакционноспособных синтонов, которые дают возможность получать новые биологически активные вещества и модифицировать структуру природных соединений. Исследования последних десятилетий показали, что 1,2,4-трикарбонильные и 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (ТКС), являются перспективными субстратами для конструирования разнообразных гетероциклических систем. Среди окса- и аза-гетероциклов обнаружены соединения, обладающие проти-вомикробной, противоопухолевой, противовирусной, противовоспалительной, анальге-тической, противосудорожной и другими видами биологической активности при низкой токсичности. Вместе с тем, наличие нескольких реакционноспособных карбонильных групп позволяет осуществлять реакции перечисленных поликарбонильных систем с бинуклеофильными реагентами, приводящие к новым биологически активным веществам.
Представители 1,2,4-трикарбонилъных соединений - ацилпировиноградные кислоты и их нециклические производные - эфиры, амиды - имеют в своей структуре три сближенных карбонильных звена, образующих р-дикетонный фрагмент и звено а-оксокислот. Ближайшие циклические производные ациллировиноградных кислот - 2,3-дигидрофуран-2,3-дионы — содержат только кетовинильный фрагмент и лактонное звено. Большими функциональными возможностями обладают ТКС за счет наличия двух Р-диоксо- и одного сс-оксофрагмента,
ТКС существуют в растворах, по крайней мере, в трех таутомерных формах -дикетонной, кетоенольной и кольчатой 3-оксофурановой. В отличие от ациллировиноградных кислот, имеющих три элекгрофилъных центра, ТКС содержат четыре элекгро-фильных центра в цепной форме и три электронодефицитных центра в кольчатой форме. Реакции ТКС с бинуклеофилами исследованы недостаточно, и их изучение, а также исследование биологической активности продуктов нуклеофильных реакций является актуальным.
Цель работы. Целью настоящего исследования является получение новых биологически активных азотсодержащих карбонильных соединений на основе взаимодействия некоторых 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с O.N- и №,>>Г-бинуклеофилами, а также выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологической активностью.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи.
-
Сравнительное изучение взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбоншшшх соединений с некоторыми O.N- и 1Ч,К-бинуклеофилами: гидро-ксиламином и производными гидразина.
-
Установление строения и изучение свойств продуктов реакций 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с бинуклеофилами - производных оксокислот и азотсодержащих гетероциклов - разнообразных азолов и азинов.
-
Исследование биологической активности полученных производных оксокислот, а также производных изоксазола, пиразола, пиридазина и пиперазина и выявление взаимосвязи строения синтезированных веществ с биологической активностью.
Научная новизна.
-
Установлено, что реакции ациллировиноградных кислот и их амидов с гидразином, арилгидразинами, гидразидами карбоновых кислот и гидразонами кетонов приводит к образованию производных пиразол-3-карбоновой кислоты и 2-гидразино-замещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот.
-
Обнаружено, что 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения взаимодействуют с гидро-ксиламином, образуя замещенные 3-(3'-изоксазолил)изоксазолы, с гидразином и фенилгидразином - 3-(3'-пиразолил)пиразолы, с гидразидами карбоновых кислот -
1-ацилпрошводные З-беюошіацетил-5-фенилпиразола, с гидразонами кетонов — 1,6-дюамещенные 4-гидрокси-3-диаршииетиленгвдразино-2,5-гексадиен-1,6-дионы3 с 1,2-диаминоэтаном - 2,3-бис-(ацилметилен)шшеразины.
-
Разработаны препаративные способы синтеза 2-гидразинозамещенных 4-оксо-2-бутеновых кислот, 2,4-динитрофенилгидразидов ароилпировиноградных кислот, 3-(3'-пиразолил)пиразолов и ацилпиперазинов.
-
На основании данных ИК, ЯМР ^Н, ^С спектроскопии и масс-спектрометрии выявлены особенности строения полученных соединений.
-
Среди испытанных соединений обнаружены вещества, обладающие противомик-робной, противоопухолевой, ттк-ВИЧ, анальгетической, противовоспалительной активностью, а также фунгицидным и инсектицидным действием.
Практическая значимость. В ходе исследования разработаны и усовершенствованы методы получения более 80 соединений. Выявлено 73 соединения, обладающие бактериостатической активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки. Среди них также обнаружены вещества, проявляющие противоопухолевую, йнги-ВЯЧ, анальгетическую, противовоспалительную активностью. Установлено, что гидразид 5-/яре/и-бутилпиразол-3-карбоновой кислоты обладает слабой инсектицидной и фунпщидной активностью. 2,3-Бис-(я-толуоилметилен)пиперазин, обладающий анальгетической активностью, и 2,4-динитрофенилгидразид бензоилпиро-виноградной кислоты, обладающий противостафилококковой активностью, рекомендованы для дальнейшего углубленного исследования. У некоторых рядов соединений выявлена взаимосвязь строения с биологической активностью, что может быть использовано в дальнейшем поиске эффективных лекарственных препаратов и биологически активных субстанций.
Апробация работы. Результаты исследований были представлены и обсуждались на итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской государственной фармацевтической академии в 1998-2001 гг., на региональной конференции молодых ученых "Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии" (г. Пермь, 1999), на конференции молодых ученых "Органическая химия в XX веке" (г. Звенигород 2000), на молодежной научной школе по органической химии (г. Екатеринбург, 2000), на международной конференции "Перспективы развития естественных наук в высшей школе" (г. Пермь, 2001), на молодежной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии (г. Новосибирск, 2001).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 17 тезисов докладов.
Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав и выводов. Список литературы включает 149 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 26 таблиц, 10 рисунков, 20 схем.
![Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений](/i/i/4597/277637.png "Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращений Мокин Павел Александрович")