Введение к работе
Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач фармацевтической науки является создание и усовершенствование лекарственных препаратов, позволяющих преодолеть такие проблемы, как полипрагмазия, неэффективность монотерапии при различных заболеваниях, антибиотикорезистентность микроорганизмов, обнаружение дополнительных побочных эффектов медицинских препаратов и др. Существенный вклад в её решение вносит целенаправленный синтез новых органических веществ и проведение биологического скрининга в ряду полученных соединений.
Интерес к химии N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) связан с наличием в структуре нескольких реакционных центров 1,3-дикегонного и гетероциклического фрагментов, что позволяет проводить целенаправленный синтез молекул с введением фармакофорных групп. Биологический скрининг производных АрПК за последнее десятилетие позволил обнаружить перспективные соединения с противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, антимикробным действием при низкой токсичности и определить основные направления их химической модификации. Известные методы синтеза нуждаются в доработке и требуют их дальнейшего исследования для расширения структурных возможностей целевых продуктов. Важное теоретическое и практическое значение имеют реакции N-гетериламидов АрПК с ароматическими аминами, замещенными гидразинами, гидразидами карбоновых кислот, гидразонами кетонов, гидроксиламином и галогенами, которые ранее не изучены или же проведены на единичных примерах. Для повышения биологической доступности препаратов большое значение представляет также синтез водорастворимых соединений. Принимая во внимание повышенный интерес исследователей к модификации биологически активных веществ путем комплексообразования с различными металлами, введение в молекулу исходных N-гетериламидов АрПК новых эссенциальных металлов может привести к потенцированию их фармакологического действия и выходу на новые виды активности.
Таким образом, изучение синтеза, химических свойств, биологической активности и зависимости «структура-активность» в ряду N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных является актуальным.
Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биологически активных N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных, полученных на основе реакций с нуклеофильными реагентами, бромом, дихлоридами марганца, кобальта, никеля.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1. Осуществить целенаправленный синтез N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, содержащих в своем составе потенциально биологически активный гетероциклический фрагмент с двумя гетероатомами.
-
Изучить взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с моно- и бинуклеофильными реагентами (ароматическими аминами, гидроксиламином, фенилгидразином, гидразидом изоникотиновой кислоты, гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила).
-
Получить водорастворимые соединения на основе реакции 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с гетероциклическими аминами.
-
Исследовать взаимодействие N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с бромом.
-
Получить металлокомплексные соединения на основе реакции N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с дихлоридами марганца, кобальта, никеля.
-
На основании полученных результатов фармакологического скрининга синтезированных соединений выявить вещества, обладающие высокой противомикробной, противовоспалительной, анальгетической, гипогликемической и антикоагулянтной активностью, а также изучить взаимосвязь их строения с биологическим действием.
Научная новизна. Получены ранее неизвестные N-гетериламиды АрПК, содержащие в структуре фрагменты 5-хлорбензоксазола, бензотиазола и тиазолина, а также N-гетериламиды 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот. Впервые изучено взаимодействие N-гетериламидов АрПК и ароматических аминов с образованием N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, находящихся в растворе в енаминокетонной форме с преобладанием Z-изомера. Осуществлен синтез N-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино- и 4-арил-2-(4-пиридил-карбоксогидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, существующих в растворе в двух или трех таутомерных формах. Выявлено, что направление реакции не меняется при взаимодействии N-гетериламидов АрПК с гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила, в результате чего выделены соответствующие 2-метиленгидразинопроизводные. Установлено, что в реакции N-гетериламидов АрПК с гидроксиламином могут быть образованы два типа продуктов, в зависимости от условий проведения эксперимента. Изучена реакция комплексообразования N-гетериламидов АрПК с дихлоридами марганца, кобальта, никеля и установлена бидентатная 0-0 координация исходных амидов. Новизна исследования подтверждена 3 патентами РФ на изобретение.
Практическая значимость. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные препаративные методы синтеза N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бутеновых и 5-арилизоксазол-З-карбоновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино- и 4-арил-2-(4-пиридилкарбоксогидразино)-4-оксо-2-бу-теновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-(1-11-2-оксо-3-индолинилиден-гидразино)- и 4-арил-2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-оксо-2-буте-новых кислот, N-гетериламидов 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, 6nc[3-apnrc-l-(N-re-терил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]марганца, кобальта, никеля, которые
просты по выполнению и могут быть использованы при синтезе новых биологически активных соединений.
В процессе работы синтезировано 120 неописанных в литературе соединений. Установлены некоторые закономерности биологической активности от химического строения, которые могут быть использованы в дальнейшем поиске биологически активных веществ в ряду производных N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот.
Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедр фармацевтической химии очного факультета ГОУ ВПО ПГФА Росздрава и кафедры природных и биологически активных соединений ГОУ ВПО ПТУ.
Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 22 работах, из них: 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 7 статей в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, 8 тезисов докладов научных конференций, получены 3 патента РФ на изобретение.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на итоговых научных конференциях ГОУ ВПО ПГФА Росздрава (Пермь, 2006, 2007, 2010); на региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2008), «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); на национатьном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на конференциях международного уровня: «Загрязнение окружающей среды, адаптация, иммунитет» (Нижний Новгород, 2008), «Молодь та медицина майбутнього» (Винница, 2008), «Здоровье семьи - XXI век» (Хургада, 2009), «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), «International Conference chemistry of nitrogen containing Heterocycles» (Харьков, 2009), «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2010) и других конференциях.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419).
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 163 страницы машинописного текста состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения собственных исследований (глава 2), экспериментальной химической части (глава 3), изучения полученных данных по биологической активности синтезированных соединений (глава 4), выводов, литературы, приложения. Список литературы включает 178 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 38 таблиц и 8 рисунков.
![Химико-токсикологическое исследование 2,6`-бис-[бис-(?-оксиэтил)-амино]-4,8-ди-N- пиперидино-пиримидо (5,4-d) пиримидина (дипиридамола)](/i/i/4425/367156.png "Химико-токсикологическое исследование 2,6`-бис-[бис-(?-оксиэтил)-амино]-4,8-ди-N- пиперидино-пиримидо (5,4-d) пиримидина (дипиридамола) Квачахия Лексо Лорикович")