Введение к работе
Актуальность темы.Среди соединений, содержащих сидноними-ковый цикл, бьшо обнаружено большое количество физиологически активных веществ. К настоящему времени на территории РФ разре-иены к применению три препарата. Два из них - сиднофен и сид-нокарб являются фенилизопропильными производными по положению 3, а третий - сиднофарм содержит морфолиновый фрагмент. Ими-ногруппа сиднофена протонирована (гидрохлорид), в молекуле сиднокарба она включена в фенилмочевинный фрагмент, а в молекуле сиднофарма содержит в том де положении этоксикарбонильный заместитель (рисі). Первые два являются оригинальными отечественными препаратами с психостимулирующей активностью, а третий производится за рубежом и обладает антиангинальной активностью.
Методы контроля качества данных соединений разрабатывались
непосредственно для каждого из них и не обладают универсаль
ностью по отношению к сиднониминовому циклу, то-есть, не явля
ется групповыми. В связи с тем, что сиднониминовый цикл обла
дает, еысокой полярографической активностью (шестиэлектронная
волна - рис.2) и высоким значением молярного коэффициента пог
лощения (lge>4) наиболее универсальными из групповых фармако
пейных методе . анализа могли бы быть толярография и УФ-спект-
рофотометрия. Известны работы, посвященные полярографии сидно-
ниминов [Холодов Л.Е., Яшунский В.Г., 1961 - 1978 г.г.]. Одна
ко в последние годы появились новые модификации полярографи
ческого метода, не применявшиеся для анализа сиднонішинов, они
позволяют рассмотреть более тонкие особенности полярографи
ческого поведения сиднониминов, особенно в связи с влиянием
растворителя. -
Электронные спектры сиднониминовы:, препаратов изучены не полно и некоторые теоретические выкладки не находили своего подтверждения в эксперименте из-за недостаточных аппаратурных возможностей. Не изучено влияниепротонодонорных растворителей на электронные спектры препаратов с точки зрения идентификации последних, возможности совместного определения и дифференциации. Отсутствие аппаратуры не позволяло изучить дифференциальные спектры и. разработать методики для определения препаратов на основе дифференциальной спектрофотометри!!.
Таким образом, в настоящее время .актуальны исследования по изучению группового подхода к анализу сиднониминоеых препаратов.
Цела исследования - разработка унифицированных методик анализа лекарственных средств сиднониминового рчда на оенэве единых методических подходов с использованием полярографии и УФ-спекгрофотометг-ип.
Для достижения псстазленной цели необходимо было регшть следующие задачи:
- исследовать полярографическое поведение препаратов елд-
-4.-
нониминового ряда, влияний на него водородного показателя среды, ионной силы раствора, влияние добавок ниэкомолекулярных спиртов;
- изучить УФ-спетрофотометрическое поведение препаратов в водной среде при различных рН, а также в среде апротонных растворителей;
исследовать влияние на полярографическое и спектрофото-метрическое поведение факторов, связанных с анализом препаратов в лекарственных фопмах и биологических жидкостях;
разработать методики идентификации для подтверждения подлинности препаратов в низких концентрациях, а также методики количественного анализа в различных средах и ' условиях с использованием полярографического и спектрофотометрического методов, на основе полярографического и УФ-спектрофотометри-ческого исследования рассмотреть возможность универсального подхода к анализу препаратов.
Научная новизна. Описано влияние изменения водородного показателя среды на общность и различие полярографического и УФ-спектрофс'омегрического поведения лекарственных препаратов ряда сиднонимина. Выявлено наличие двух ступеней протонирова-ния молекулы сиднокарба. Описан процесс раскрытия цикла сидно- _ нимина на примере сиднофена. Предложена схема данного превращения, предполагающая образование промежуточного NH-C-CH-фрагмента. Выявлены взаимосвязи между различными характеристиками препаратов и величиной водородного показателя, для части из них выведены математические зависимости.
Исследована возможность унифицированного подхода к анализу изучаемой группы препаратов. Для идентификации и подтверждения подлинности вместо совокупности нескольких методик обнаружения использована совокупность полярографических характеристик, полученная при нескольких значениях рН в процессе анализа одной и той же пробы.
Показана общность электронных характеристик изучаемых молекул. Описаны дифференциальные (до четвертого порядка) спектры препаратов.
Практическая значимость и внедрение результатов. Разработаны универсальные методики полярографического и УФ-спектрофо-тометрического анализа субстанций и лекарственных форм препаратов группы'сиднонимина, в том числе, методики полярографической идентификации, подтверждения .подлинности и количественного определения, обеспечивающие максимальную теоретически возможную чувствительность (для дифференциальной импульсной полярографии w 50 нМоль/л (Бх10"е Моль/л)), а также спектрофо-тометрической идентификации и количественного определения, включая дифференциальную спектрофотометрию. Указанные методики применимы для анализа в биологических жидкостях (моча, слюна, пл&мма крови). Они отличаются высокой специфичностью, унифицированным ограниченным набором реактивов и унифицированной подготовкой аналитической пробы. Ргзраб^таны методики приготовле-
- Б -
/Т\ І.сиаронимин
Д=МН
_м сиднофарм
4XV= NlJCOOEt
(Q^-ca,-6B-'i
qHflHOSEH
Инн.
Рис. 1
(С^-сиДы
W-Ш
R1-
ТЩ=н-н*+8Н++6ё
Рис. 2
R^NHo-CHo-C-NH-R2 + NH!
_ б _
ния образцов сравнения иа таблетированных лекарственных фо; для целей клинического анализа.
Предложена методика моделирования высвобождения сиднокарі иа лекарственных форм в кишечнике, использованная в наука-исследовательской деятельности кафедры клинической фармак логии РГМУ.
Разработанные методики анализа сиднониминов апробированы ГНИИСКЛС, в контрольно-аналитических лабораториях Аптечной б вы Росхшфармторга, а также используются в научно-исследов тельской и учебной работе кафедр Тюменского, Львовского, Вал рожского медицинских и Харьковского фармацевтического инстит тов.
Структура и объем диссертации. Диссертация наложена на 1 страницах машинописного текста, включает введение, обэор лит ратуры, три главы собственных исследований, общие вывод список цитированной литературы (144 источника, в том числе иа иностранных языках), приложение. Диссертация содержи? схемы, 1В таблиц и 32 рисунка.
