Введение к работе
Актуальность проблемы. В исследованиях по целенаправленному по-ку лекарственных препаратов наиболее важное значение имеет обработка в накопленной информации о закономерностях соотношений структура -ологическая активность.
Достижения теоретической химии, биохимии и молекулярной фармакопеи позволяют формировать научно-обоснованные представления о меха-зме реализации фармакологических эффектов. Однако, более достоверно иная задача может быть решена с привлечением современных квантовохи-іческих методов исследования электронной структуры биологически ак-зных соединений (БАС).
Обширная информация о соединениях, характеризующихся антиаллер-іеской активностью, выдвигает на передний план проблему исследования ектронных и стерических особенностей этих структур, что само по себе гуапьно и имеет важное теоретическое и практическое значение для кон->уирования и синтеза БАС.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является выяв-ние закономерностей количественных соотношений структура - антиаллер-іеская активность (КССА) для производных халкона, коричной кислоты, ку-рина, хромона, стирилпиримидина и разработка на их основе рекомендаций целенаправленному синтезу новых соединений.
Реализация поставленной цели требует решения следующих задач:
изучить электронное и стерическое строение конкретных групп веста, относящихся к перечисленным классам соединений для выяснения іяния физико-химических параметров на меру биологического ответа;
для анализа КССА обосновать использование в качестве параметров зико-химические характеристики, позволяющие определить способность Z к взаимодействию с водой (площадь гидратируемой поверхности молекул іера связывания воды функциональными группами БАС);
доказать вклад пропенонового фрагмента молекул в проявлены биологического действия с помощью статистических методов;
объединить сформированный массив химических и фармакологически данных в интерактивную компьютерную базу данных.
Научная новизна . . - методами квантовой химии впервые проведено исследование физике химических свойств 140 соединений, относящихся к производным ХЭЛКОНЕ хромона, кумарина, коричной кислоты и пиримидина;
для анализа КССА предложены параметры, описывающие молекулі БАС с точки зрения их взаимодействия с водой; выявлена эффективность эти параметров при прогнозировании биологического действия;
построены математические модели, отражающие соотношения струн тура - активность среди 140 соединений, обладающих антиаллергической антиоксидантной и сопряженными видами биологической активносш.что по зволяет осуществлять прогноз фармакологических свойств;
создана и адаптирована для ПЭВМ база данных для анализа и управ пения накопленной в ходе исследования химической и фармакологическої информацией, что может найти применение в научных и коммерческих целях;
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследований Теоретические выводы и экспериментальный материал, полученные і ходе реализации цели и задач исследования, свидетельствуют о перепек тивности математического моделирования фармакологического действия і использованием достижений квантовохимической теории. Разработанные мо дели, позволяющие достоверно прогнозировать антиаллергическое и другиі виды действия большого массива соединений, могут быть использованы дл: конструирования БАС.
В Российском Агентстве по Правовой Охране программ для ЭВМ, ба данных и топологий интефальных микросхем зарегистрирована интерактивна: база данных "СИНБИО" (официальный номер регистрации в РосАПО № 9S002I
от 01.08.95), которая можат использоваться в научных и коммерческих целях как средство обработки химико-фармацевтической информации.
В практику НИР Центральной научно-исследовательской лаборатории Хабаровского государственного медицинского института и кафедры органической химии Северо-Осетинского государственного университета внедрена шкала "Степень связывания воды функциональными группами БАС для оценки способности к связыванию воды активными центрами полипептидов и новых соединений синтетического происхождения.
Положения, выдвигаемые на защиту.
квантово-химическое исследование физико-химических свойств производных халкона, коричной кислоты, хромона, кумарина и пиримидина, проявляющих антиаллергическую, антиоксидантную, гипотензивную, седативную и другие виды активности;
подход к описанию зависимостей "структура-действие" с использованием характеристик гидратируемой поверхности молекул БАС;
разработка и обоснование применения в анализе КССА индексов связывания воды функциональными группами биологически активных соединений;
математическое моделирование антиаплергического действия новых БАС и анализ КССА в ряду производных халкона, коричной кислоты, хромона, кумарина, пиримидина;
интерактивная компьютерная база данных, объединяющая структурные, физико-химические и фармакологические данные об исследованном массиве БАС;
Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01910008621) и соответствует проблеме АМН РФ 4803 - "Фармация", секция "фармацевтическая химия и фармакогнозия".
- б -
Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы ложены на 47-й региональной конференции по фармации и фармаколо (Пятогорск,1992), на республиканской научной конференции по фармациі фармакологии (Пятигорск,1993), на 12-м международном конгрессе по фарі колоти (Монреаль,1994), на научных конференциях ПГФА (1994-1995 гг.), конфессе федерации украинских фармацевтических товариществ (Льв 1994), на 2-м международном конгрессе "Человек и лекарство" (Моек 1995), на регулярных семинарах лаборатории квантовой химии НИИ ФОХ г РГУ (1993-1995).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора лите] туры (1 глава), экспериментальной части (4 главы), общих выводов и спиі литературы, включающего 149 источников, в том числе 102 иностранных. ( держит 21 таблицу, 17 рисунков и приложение.
