Введение к работе
Актуапънпгтъ nnofinpifM Одной из важнейших задач фармацевтической науки является поиск новых биологически активных соединений (БАЮ и создание на их основе оригинальных лекарственных средств. В настоящее время одним из наиболее перспективных путей решения этой проблемы является целенаправленный синтез БАВ. базирующийся на исследованиях взаимосвязи структура - активность СВСА). Помимо решения чисто прикладных задач, данные исследования имеют важное теоретическое значение и вносят существенный вклад в развитие биохимии.Фармакологии, молекулярной биологии и смежных с ними дисциплин.
Обширные исследования в данной области показали перспективность поиска БАВ среди производных бенз-f-пирона С хромона). ха-рактеризуидихся широким диапазоном биологического действия, низкой токсичностью, а также отсутствием тератогенных и канцерогенных свойств. Выраженное сродство ядра хромона к ФосФолипидам клеточных мембран определяет его способность служить удобным носителем ?;п прочих фармакофорсг,. С этой точки згсния. значительный інтерес представляет хромон-3-альдегид. структурные особенности соторого позволяют на его основе осуществлять целенаправленный :интаз новых, ранее недоступных производных хромона. .
Прлт. м тэапачи игутірпппяі-п- j. Основной целью настоящей работы шляется изыскание новых, фармакологически активных соединений в зяду 3-замешенных хромонов. исследование их реакционной способ-гости и установление закономерностей взаимосвязи ^структура-актив-юсть. Реализация поставленных целей требует решения следукншх іздач:
- осуществить отбор структурных признаков, определяющих ан-
тиаллергическую, гёмостабилизирушую, нейротропную и антимикробную активности и на основе этого обосновать прогноз структур новых производных хроыона. обладающих указанными видам биологического действия;
изучить взаимодействие хромон-3-альдегида с С- и N-нуклес Филами и на основании этого разработать оптимальные методики це ленаправленного синтеза прогнозируемых производных хромона:
установить строение синтезированных соединений, иcпoльзv данные элементного анализа» Ж- и ПМР-спектроскопии:
опираясь на результаты квантово-хишческих расчетов и Фас ыакологического скрининга синтезированных соединений, выявит качественные и количественные закономерности взаимосвязи струк тура - активность;
Научная нпвияна.
- осуществлен отбор структурных признаков и теоретически
обоснована целесообразность синтеза новых производных 3~(хромон
-3-илЭ-акриловой кислоты, 1-Фенил-3-(хромон-3-ил)-пропен-2-она-
и 1-С хромонил-ЗЭ-2,2-R, R' -этилена:
- в соответствии с прогнозом впервые получены новьа произ
водные амида 3-С6-ыетоксихромон-3-ил)-акриловой кислоты- 1-Фени
3-С6^штилкромон-3-идЭ-пропен-2-она-1 и 1-Схромонил-3)-2.2-к\Я'
этилена. В ходе выполнения экспериментальных исследований всег
синтезированно 45 и-эписанных в литературе соединений'.
- осуществлена модификация способа синтеза замешенных хромо
3-альдегидов. заключающаяся в том.что при получении целевых про
дуктов в реакционную смесь вводят заведомо приготосаеннин ком плекс Вилъсмейера;
- впервые показана возможность образования гшрилиевого ин
термедиата в реакции конденсации хромон-3-альдегіпа с С-нуклео
лами:
- впервые выявлены качественные и количественные закономер-сти взаимосвязи структура - активность в рядах синтезирован-х соединений:
Практическая яначимпгть.
Представленный в работе экспериментальный и теоретичекий ма-
риал свидетельствует о перспективности поиска новых БАВ в ря-
производных хромон-3-альдегида. Получены соединения с высокий
овнем антиаллергическои. гемостабилизирукшей. гипотензивной и
тимикробной активности.
Предложенные методики синтеза новых производных хромона мо-т найти применение для дальнейших исследований в структурно изких рядах соединений. Выявленные закономерности взаимосвязи руктура - активность могут быть использовании для целенаправ-нного синтеза БАВ.
Новизна и значимость проведенных исследований подтверждена пактом РФ и 4 положительными решениями на выдачу патентов РФ.
г.нргтпрния я практику. Rra новые синтезированные соединения зегистрированны во Всероссийском НИИ технологии и безопаснос-химических соединений.
Для углубленных исследования в планы кафедры Физиологии и гологии ПГФА на 1994 год включены соединения:тетразолил-5-амид ;б-матоксихромон-3-шО-акриловоя кислоты и тиазолил-З-^иид 3-ї-метоксихромон-3-ил>-акриловой кислоты, обладающие выраженной гиаллергическоя. нейротропной и гипотензивной ахтивностьп.
Гапогенопроизводнш хромон-3-адъдегида. проявившие антгааяс-)ную активность в сочетании с низхой токсичностью, включены в зі КИР кафедры инфекционных болезней Горского государственно-аграрного университета СВладикавказ}.
Ппдписрния. импиигармыр на .-зашиту.
теоретическое обоснование структурных признаков, определяющих антиаллергическую, коагуляционную и антимикробную активность и прогноз структур производных хромона. обладающих данными видами действия;
новые производные З-Сб-метоксихромон-З-илЗ-акриловой кислоты, 1-Фенил-3-6-ыетилхромон-3-ил)-пропен-2-она-1 и 1-Схромон--3-ил)-2,2-к\к'-этилена:
доказательство строения синтезированных соединений;
качественные и количественные закономерности взаимосвязи электронная структура - активность в рядах синтезированных соединений:
Связь .-запач ирсдрлпяания г. проблемами Фапмапрйтичвгкик наук. Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорского Фармацевтического института С номер государствэнной регистрации 01.9.40. 006611) и соответствует проблеме АМН РФ 4803 - "Фармация", секция "фармацевтическая химия и Фармакогнозия".
Апробация работа. Основные Фрагменты диссерташонноя работы изложены на 47 региональной конференции по Фармации и Фармакологии С Пятигорск, 19923, на республиканскс-Я науноя конференции по Фармации и Фармакологии С Пятигорск. 1993). на Первом Всероссийском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1992). на ;*5 кзждународном конгре» : по аллергологии и слинической иммунологии С Стокгольм,1994), на 12 международном конгрессе пс Фармакологии (Монреаль,1994). на научной конференции молодых ученых и студентов Ставропольского края (Ставрополь,1994).
ПупУпик-яним Пп материалам диссертации опубликовано в печати 9 >:бот. получен 1 патент РФ и 4 положительных р -.ния на выдачу
іатентсв РЭ.
'1чі.\і_л .і^теукхшїз. ""-icceinsurj Дчссєрт.' ииочная работа излож?-
а ка 158 с'грм:::цсі); кцд;і-іогіксі:ого текста и состоит из введения. 5 зо pa литературы (1 глава), экспериментальной части СЗ главы). бщи.х въводов и списка литературы, включавшего 186 источников, в о!,', числе 112 иностранна. Содержит 21 таблицу и 17 рисунісов.
В первой главе С обзор литературы) приведены сведения о законо-эрностяк взаимосвязи структура - активность в ряд,' производных ромона. а также обобщена информация о методах синтеза и реал-ионной способности хромзн-3-альдегида и его производных.
Вторая ггаза посвячена отбору структурных признаков, прогнози-званий биологической активности и синтезу нозкх производишь хро-эка.
В третьей глазе приведены результаты фармакологического скри-'.нга синтезированных соединения и обсуждены качественные законо-зрности связи структура - биологическая активность.
В четвертой главе обсуждены результаты квантово-химических їсчетоЕ и приведень; регрессионные отношения. свя-;іг-ч.ке2іі9 кванто-)-хнм-іческие параметри синтезированных соединений л уровень их ^логической активности.
Работа Екпоп.чрі.а ка кафздре органической хшоэд Пятигорской ісударстзенной грмацезтаческой акадэюш.
Исследования биологической активности проводилось на базе ла-раторнй и кгЛедр Пятигорской государственной Фармацевтической яяекни до к то .сам Фармацевтических наук СараФ А. С и доцентам аввяим Н. К. ;: Чзреватьм В. С. Квантово-хишческие расчеты поо-декы аспирантом кафедры.органической хикии ГЬгрєбнккоп А..В-
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
