Введение к работе
Актуальность темы. Целенаправленный поиск новых биологически активных соединений, базирующийся на молекулярном моделировании с последующим целенаправленным синтезом, является актуальной задачей современного здравоохранения. Ядро 4-оксопиримидина и его бензаннелированного аналога хиназолин-4-она вносит основной вклад в проявление анксиолитической, седативной, ноотропной, иммунотропной, противовоспалительной активности. Сродство с эндогенными пиримидиновыми основаниями, высокая биологическая активность, а также сравнительно низкая токсичность благоприятствуют дальнейшему исследованию новых фармакологически активных производных в ряду 1,3-диазинона-4.
Психическим заболеваниям отводится особое место из-за сложности их лечения и не всегда выявленной этиологии. Для устранения симптомов страха, тревожности, которые сопутствуют этим заболеваниям, применяют анксиолитические препараты. Вопросы эффективности и безопасности анксиолитиков актуальны для современной фармацевтической науки.
В терапии психопатологий до последнего времени в большинстве случаев использовались препараты бензодиазепинового ряда. Обладая широким спектром действия и быстротой достижения терапевтического эффекта, они не лишены значимых побочных эффектов, которые ограничивают их применение. К числу побочных эффектов можно отнести нарушение координации, внимания, когнитивных функций, а также синдрома отмены и их предметно-количественный учет [Бурчинский С.Г., 2008].
Таким образом, поиск анксиолитических средств, лишенных побочных эффектов бензодиазепинов, среди гетероциклических производных 1,3-диазинона-4 является актуальным для фармацевтической науки.
Степень разработанности темы исследования. В настоящее время появилась тенденция к поиску соединений с изолированными анксиолитическими свойствами, способными снизить до минимума отрицательные эффекты приема бензодиазепинов [Виничук С.М. с соавт., 2008]. В фармацевтический оборот вошел новый эффективный бензоксазиновый анксиолитик этифоксин, не обладающий побочными эффектами бензодиазепинов [Micallef J. et al., 2001], терапевтический эффект которого появляется уже через неделю после начала применения [Приходько В.Ю. с соавт., 2008]. Однако подобных препаратов на фармацевтическом рынке крайне мало, следовательно, поиск новых анксиолитических препаратов – аналогов по действию этифоксину в ряду 1,3-диазинонов-4, перспективен.
Одним из путей формирования нуклеозидного центра ядра 4-оксопиримидинов является использование первичных аминов и их производных в сочетании с соответствующей карбонильной составляющей. В этом случае возможно широко варьировать различными фармакоформными заместителями в положении N-1 гетероциклического ядра.
Исходя из этого, нами осуществлен целенаправленный синтез производных 1,3-диазинона-4, обладающих анксиолитической, нейролептической, церебропротекторной и противовоспалительной активностью.
Цель и основные задачи исследований. Целью настоящего исследования является молекулярное моделирование и целенаправленный синтез производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников, обладающих анксиолитической, церебропротекторной, противовоспалительной, антигипоксической и актопротекторной активностями. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Обосновать целевые структуры производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников с применением логико-структурного подхода (ЛСП).
2. С использованием компьютерных программ PASS и Autodock 4.0 осуществить предварительный анализ фармакологических свойств прогнозируемых структур.
3. Оптимизировать условия синтеза производных 4-оксопиримидина.
4. Подтвердить целесообразность использования изатового ангидрида для синтеза N-ариламидов 2-аминобензойной и N-бензоиламинобензойной кислот.
5. Разработать оптимальные пути синтеза 2-фенил и 2-метил N-арилзамещенных производных хиназолинона-4.
6. Осуществить синтез целевых структур и на основании данных фармакологического скрининга выявить соединения-лидеры.
7. Исследовать функциональные зависимости между квантово-химическими параметрами синтезированных соединений и их биологической активностью.
Научная новизна. На основе молекулярного моделирования виртуальных структур, обладающих психотропными и противовоспалительными свойствами, осуществлен синтез N-арилзамещенных производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников. Модифицирована методика синтеза N-арил- 4-оксопиримидинов путем замены ДМСО на ДМФА.
Впервые осуществлен синтез N-арилзамещенных производных, содержащих стирильный фрагмент в положении 2 гетероциклического ядра, взаимодействием 4-оксопиримидинов с 2-гидроксибензальдегидом в присутствии полярного апротонного растворителя ДМСО.
Оптимизированы условия синтеза бензиламида N-бензоиламинобензойной кислоты на основе изатового ангидрида. Подтверждены преимущества этого метода синтеза по сравнению с ранее апробированным методом. Так, использование изатового ангидрида вместо 2-фенилбензоксазинона-4 приводит к повышению выхода целевого продукта на 20%.
Предложен удобный метод получения гидрохлоридов хиназолинона-4, основанный на переводе основания в соль из трудноразделимой смеси, содержащей целевой продукт и его ациклический предшественник.
Фармакологические исследования целенаправленно синтезированных соединений подтвердили прогнозируемые для них анксиолитическую, церебропротекторную, противовоспалительную и актопротекторную активности.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость. Разработаны условия циклоконденсации N-ацил--кетоамидов с первичными ароматическими аминами, стирилирования 4-оксопиримидинов и замены гетероатома кислорода на азот в кислородсодержащих гетероциклических системах. Выявлено, что следующие молекулярные дескрипторы: энергии НСМО, автокорреляции Морана на основе Ван-дер-Ваальсовых объемов атомов, индекс связности 6 порядка и коэффициент ароматичности коррелируют с данными анксиолитической активности производных 4-оксопиримидина.
Практическая значимость работы. С использованием разработанных и модифицированных методик получено 48 соединений, относящихся к N-арилзамещенным производным 1,3-диазинона-4 и их ациклическим предшественникам. Из общего числа синтезированных соединений: 8 проявляют анксиолитическую активность, 5 – нейролептическую, 2 – церебропротекторную, 1 – антигипоксическую, 10 – противовоспалительную, 2 – актопротекторную. Модифицированные методики синтеза стирильных производных N-арил- 4-оксопиримидинов, а также получение на их основе спиранов внедрены в НИР кафедр органической химии Южного федерального университета (РГУ). По материалам диссертации составлено информационное письмо «Поиск и изучение анксиолитической активности биологически активных соединений в ряду 2-стирилпроизводных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина», которое передано на кафедру фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ для дальнейших углубленных фармакологических исследований.
Методология и методы исследования. Синтез производных 4-оксопиримидина и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты был реализован по модифицированной методике, заключающейся в замене ДМСО на ДМФА, что привело к увеличению выхода целевых соединений на 10-15%. Подтверждение строения синтезированных соединений проводилось с использованием спектральных методов анализа. Изучение фармакологической активности проведено в соответствии с методологией классической фармакологии.
Положения, выдвигаемые на защиту.
-
Результаты молекулярного моделирования N-арилпроизводных 1,3-диазинона-4, оказывающих влияние на ЦНС.
-
Модификация метода синтеза производных 1,4-дигидро-4-оксопиримидина из N-ацил--кетоамидов и замещенных ароматических аминов.
-
Синтез амидов 2-аминобензойной и N-бензоиламинобензойной кислот на основе изатового ангидрида.
-
Предложен удобный метод выделения хиназолинонов-4 путем перевода их в гидрохлориды.
-
Результаты исследования церебропротекторной, психотропной и антигипоксической активности N-арилзамещенных производных 1,3-диазинона-4, подтверждающие обоснованность молекулярного моделирования.
-
Выявленные закономерности взаимосвязи «структура-активность» и результаты корреляционного анализа молекулярных дескрипторов синтезированных соединений с их анксиолитической активностью.
Степень достоверности и апробация результатов. Диссертационная работа выполнена на современном научном уровне с использованием различных физико-химических методов анализа и компьютерных программ. Все экспериментальные данные были статистически обработаны и являются достоверными. Скрининговые фармакологические исследования были проведены на достаточно большой выборке животных.
Основные фрагменты диссертационной работы доложены на: 3-й международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений; 3-м и 4-м всероссийских научно-практических семинарах молодых ученых с международным участием; 3-м международном медицинском конгрессе Армении «Вместе во имя здоровья»; 68-й научной конференции по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»; 71-й научно-практической конференции молодых ученых и студентов ВолгГМУ с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». Совместно с Э.Т. Оганесяном, И.П. Кодониди, А.Ф. Бандура получен грант для дальнейших исследований в области N-замещенных производных 1,3-диазинона-4. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, 4 из них - в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 156 страницах (компьютерный набор), иллюстрирована 39 рисунком (22 - в приложении), 32 таблицами и состоит из введения, пяти глав, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 106 источников, в том числе 76 - иностранных.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
