Введение к работе
~-.vw,. .V.-.C.,.-,
Актуальность темы. Спектроскопия ЯМР, в частности ЯМР Н и
ЯМР С - относительно новый физический метод исследования, имеющий широкие возможности в анализе все увеличивающегося числа лекарственных средств, к качеству которых предъявляются постоянно возрастающие требования. Однако, применение спектроскопии ЯМР в ' оценке качества и стандартизации лекарственных средств, особенно отечественного производства, до последнего времени специально не рассматривалось. В отдельных публикациях решались частные задачи с использованием спектроскопии ЯМР применительно к конкретным лекарственным средствам. При этом условия получения спектров ЯМР, как правило, не унифицированы и поэтому на их основе невозможно сделать обобщающие заключения. Встречаются неоднозначности и неточности в отнесении ряда сигналов в спектрах ЯМР лекарственных средств. Не систематизированы данные о характере влияния на ci"1-налы спектров отдельных заместителей в молекулах близких по строению лекарственных средств. В большинстве работ не выделены общие и отличительные сигналы з спектрах ЯМР, которые могут служить для групповой и индивидуальной характеристики лекарственных средств. Не получило широкого распространения сравнительное изучение методом спектроскопии ЯМР стандартных и серийных образцов ' лекарственных средств. Отсутствуют сведения о степени соответствия отечественных и международных стандартных образцов по данным спектроскопии ЯМР. В большинстве случаев исследования не носили
комплексного характера и ограничивались лишь использованием спек-
Т 14 троскопии ЯМР Н или ЯМР С, что значительно сужало Kpj получаемой информации о качестве лекарственных средств. Практически отсутствуют специализированные атласы-сборники спектров ЯМР лекарственных средств. В опубликованных общих атласах спектры ЯМР
- г -
лекарственных средств встречаются среди преобладающей массы спектров веществ, не представляющих интереса для работников в области фармацевтического анализа.
Идентификация лекарственных средств по спектрам ЯМР Н и
13 ЯМР С связана с анализом больших числовых массивов - значений
химических сдвигов сигналов в спектрах. Однако, не получило должного распространения использование компьютеров в фармацевтическом анализе для автоматизации обработки числовой информации при идентификации лекарственных средств и их возможных примесей методом
спектроскопии ЯМР. Практически отсутствуют специализированные
I 13 базы данных ЯМР Н и С лекарственных средств.
Таким образом, очевидно, что применение спектроскопии ядерного магнитного резонанса в фармацевтическом анализе является весьма актуальным.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является теоретическое обоснование и экспериментальная разработка основных принципов применения спектроскопии ядерного магнитного резонанса в фармацевтическом анализе для стандартизации и оценки качества лекарственных средств.
Для достижения поставленной цели исследования необходимо было решить- следующие основные задачи:
1. Изучить основные направления развития, выявить и обосно
вать приоритетные области применения спектроскопии ядерного маг
нитного резонанса в анализе лекарственных средств;
І 14
2. Получить спектры ЯМР Н и С наиболее распространенных
лекарственных средств в одинаковых условиях;
-
Провести и уточнить отнесение ряда сигналов в спектрах ЯМР изучаемых лекарственных средств;
-
Сопоставить спектры ЯМР лекарственных средств, близких
по строению, для установления характера влияния на спектр различ-
- З -них заместителей;
-
Выявить наиболее важные аналитические сигналы в спектрах ЯМР, которые могут быть использованы для идентификации изучаемых лекарственных средств;
-
Разработать унифицированные методики идентификации лекар-ственных средств методом спектроскопии ЯМР Н и С;
?. Разработать методики определения компонентного состава лекарственных средств, их примесей; провести исследования по установлению реального уровня чистоты лекарственных средств отечественного производства;
-
Получить сравнительные данные спектров ЯМР стандартных и серийных образцов лекарственных средств, выявить степень их соответствия;
-
На основе персонального компьютера разработать программу*'
І 13
и создать специализированную базу данных спектров ЯМР Н и С
для целей стандартизации и оценки качества лекарственных средств;
10. Систематизировать, унифицировать и составить атлас спект
ров ЯМ? лекарственных средств и их возможных примесей.
Научная новизна. Теоретически обоснованы, экспериментально разработаны и предложены основные принципы иэтодологического решения актуальной проблемы - применения спектроскопии ядерного магнитного резонанса в фармацевтическом анализе. Систематически изу-
I 13 чены полученные в одинаковых условиях спектры ЯМР Ни С лекарственных средств, близких по строению. Впервые получены данные спектров ЯМР Н 39 и спектров ЯМР С 37 лекарственных средств. Проведено и уточнено отнесение сигналов в спектрах ЯМР и'тченшх соединений. Прослежены закономерности влияния различных заместителей в молекулах-лекарственных средств на положение сигналов протонов и углеродов в спектрах ЯМР близких по строению лекарственных средств. Выявлены общие и отличительные сигналы в спект-
pax ЯМР лекарственных средств, близких по строению, и их возможных примесей для целей идентификации. Разработаны и предложены унифицированные методики идентификации методом спектроскопии ЯМР 4 отечественных стандартных образцов лекарственных средств. Разработана специальная программа и создана специализированная база данных спектров ЯМР Н и С лекарственных средств и их возможных примесей на основе персонального компьютера. Проведена идентификация изученных лекарственных средств и их возможных примесей по спектрам ЯМР с использованием персонального компьютера. Получены данные сравнительного изучения методом спектроскопии ЯМР Н и С 78 стандартных и серийных образцов 33 лекарственных средств, международных и отечественных. На основе разработанных методик проведены идентификация и количественное определение относительного содержания основных компонентов и примесей ряда антибиотиков отечественного производства. Составлен атлас спектров ЯМР Н 363 образцов 297 лекарственных средств и 17 их возможных примесей для целей стандартизации и оценки качества лекарственных средств.
Практическая ценность и внедрение результатов исследования.
Основные результаты исследования были использованы для разработки принципиальных положений, определяющих применение спектроскопии ядерного магнитного резонанса в фармацевтическом анализе в виде общей фармакопейной статьи Государственной Фармакопеи СССР XI издания "Спектроскопияядерного магнитного резонанса". Предложенные методики идентификации лекарственных средств с использованием спектроскопии ЯМР включены в раздел "Подлинность" следующих фармакопейных статей: ВФС 42-1286-83 "Стрептомицина сульфат-стандарт"; ФС 42-2610-89 "Эритромицин-стандартный образец"; ФС 42-2151-90 "Дигидрострептомицина сульфат-стандартный
образец"; Разработанная методика идентификации канамицина моно-
13 сульфата-стандартного образца методом спектроскопии ЯМР С
включена в проект Фармакопейной статьи "Канамицина сульфат-стандарт ". Проект статьи рассмотрен на комиссии по антибиотикам Фармакопейного комитета и рекомендован к утверядению. Результаты проведенного исследования представлены в Методических указаниях Мин-медбиопрома СССР 64-011-88 "Применение спектроскопии ядерного магнитного резонанса для идентификации лекарственных средств с использованием ЭВМ" и Минмедпрома СССР Ш 64-102-90 "Идентификация и количественное определение содержания основных компонентов или примесей в лекарственных средствах методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса". На защиту выносятся:
-
Теоретическое обоснование и результаты разработки основных принципов применения спектроскопии ядерного магнитного резонанса э фармацевтическом анализе для стандартизации и оценки ка--^ чества лекарственных средств;
-
Результаты разработки унифицированных методик идентифика-
I 13
ции лекарственных средств методом спектроскопии ЯМР Н и С;
-
Результаты сравнительного изучения спектров ЯМР международных и отечественных, стандартных и серийных образцов лекарственных средств;
-
результаты разработки методик определения компонентного . состава лекарственных средств, их примесей;
-
обоснование целесообразности применения персональных компьютеров для стандартизации и оценки качества лекарственных средств по спектрам ЯМР.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены и доложены на: международной конференции молодых ученых "Получение, исследование, применение антибиотиков и биологически активных веществ" (Москва, 1990), Всесоюзных конференциях "Основные направления исследований по обеспечению качества антибиоти-
ков и полупродуктов для их производства" (Москва, 1986), "Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации" (Ленинград, 1989), "Молодежь - практическому здравоохранению" (Москва, 1990), "Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств" (Москва, 1991), на Всероссийском съезде (Ярославль, 1987) и Всероссийской конференции фармацевтов (Владимир, 1991), на I и П съездах фармацевтов Грузии (Тбилиси, 1978 и 1987)і на П съезде фармацевтовМолдавии (Кишинев, 1985), на Ш съезде фармацевтов Казахстана (Кустанай, 1987), на ІУ съезде фармацевтов Литвы (Вильнюс, 1987), на конференциях молодых ученых I ММИ им. И.М. Сеченова (Москва, 1979) и ВНИИ антибиотиков (Москва, 1907), на межкафедральной конференции фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 1992). Фрагменты настоящей работы, а именно: общая статья ГФ СССР XI издания "Спектроскопия ядерного магнитного резонанса", а также разработанные методики идентификации стрептомицина сульфата-стандарта я дигидрострептошцина сульфата-стандарта методом спектроскопии ЯМР демонстрировались на ВДНХ СССР в экспозиции "Лекарственная помощь в СССР. Контроль качества лекарств" (свидетельство № І6І82 "Участник ВДНХ СССР", 1985 г.). Работа "Спектроскопия ЯМР в фармацевтическом анализе. Идентификация лекарственных средств аминогликозидных антибиотиков по спектрам ЯМР с помощью поисковой программы "Спектр" удостоена Ш премии на смотре-конкурсе научных работ молодых ученых и специалистов Всесоюзного научного общества фармацевтов (1987 г.).
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Тема исследования соответствует плану научно-исследовательской работы ММА им. И.М. Сеченова и научному направлению "Фармацевтическая химия" проблемы "Фармация" Научного совета > 48 АМН РФ, номер государственной регистрации 0І9І0039973.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена в двух частях. Основное содержание работы представлено в первой части на Ч$0 страницах ыапшнописного текста. Первая часть содержит 87 таблиц и состоит из веєдєния, шести глав и общих выводов. Библиографический указатель включает 534 источника литературы, из них 406 - на иностранных языках. Во второй части (Приложение) на Z^LO страницах представлены 33 таблицы по идентификации лекарственных средств и их возможных примесей методом спектроскопии ЯМР с использованием персонального компьютера, спектры ЯМР н 363 образцов лекарственных средств и их возможных примесей, материалы по внедрению.
