Введение к работе
Актуальность темы. Производные ксантина стимулируют ЦНС, проявляют бронхолитическую, спазмолитическую, антиагрегационную, диуретическую, противоопухолевую, гипогликемическую и другие виды активности [Negwer M., 2007]. В медицине широко применяются кофеин, эуфиллин, пентоксифиллин, ксантинола никотинат и другие производные ксантина. Они продолжают привлекать внимание исследователей, занимающихся поиском биологически активных веществ [Hatley R. et al., 2007; Глушков Р.Г. и др., 2011].
Разнообразную биологическую активность проявляют также производные (гетерилтио)уксусных кислот. Разработанный на Украине гепатопротектор тиотриазолин, является морфолиниевой солью (3-метил-1,2,4-триазолил-5-тио)уксусной кислоты. Известны эфиры (1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, с антидепрессивной активностью.
Незамещенные по N-1 положению ксантина соли и гидразиды (ксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, проявляют высокую гемореологическую активность. Незамещенная N-Н группа позволяет вводить в положение 1 ксантина различные заместители. К настоящему времени синтезированы производные 1-метил- и 1-пропилзамещенных (ксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, однако их 1-этилзамещенные аналоги не получены. Таким образом, поиск биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, является актуальным.
Цель исследования. Разработка способов синтеза и поиск новых биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.
Задачи исследования.
1. Исследование реакций 8-бром-3-метил-1-этилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с тиогликолевой кислотой. Разработка методов синтеза [3-метил-7-(тиетанил-3)-, [3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксан-тинил-8-тио]уксусных кислот.
2. Разработка способов синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидразидов [3-метил-7-(тиетанил-3)-, [3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.
3. Установление структуры и спектральных характеристик новых производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.
4. Оценка биологической активности и выявление производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, перспективных для углубленных фармакологических исследований.
Научная новизна. Реакцией 8-бром-3-метил-1-этилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с тиогликолевой кислотой впервые синтезированы [3-метил-7-(тиетанил-3)-, [3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусные кислоты. Получен ряд их водорастворимых солей. Разработан способ синтеза гидразидов [3-метил-7-(тиетанил-3)-, [3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]ук-сусных кислот через этиловые эфиры соответствующих кислот. Синтезирован ряд илиденгидразидов (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, реакцией соответствующих гидразидов с ароматическими и алифатическими альдегидами и кетонами.
Методом ЯМР 1Н – спектроскопии установлено, что гидразиды и илиденгидразиды (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, существуют в виде Z, Е – изомеров за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной С-N связи.
Среди новых производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, выявлены соединения, проявляющие антиагрегационную и антидепрессивную активность.
Практическая значимость. Разработаны препаративные методики синтеза новых рядов производных [3-метил-7-(тиетанил-3)-, [3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот. В результате биологических исследований выявлены вещества, перспективные для дальнейшего углубленного изучения: циклогексиламмониевая соль [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая высокую антиагрегационную активность, этиловый эфир и гидразид 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие антидепрессивную активность.
Разработанные методики синтеза и результаты биологических испытаний новых производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, могут использоваться для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений. Разработан лабораторный регламент на производство 8-бром-3-метил-1-этил-7-(тиетанил-3)ксантина (ЛР 01963597-59.07-12), представляющего интерес в качестве реактива для синтеза биологически активных веществ.
Внедрение в практику. Препаративные способы синтеза и результаты биологических испытаний производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, биологической химии Башкирского государственного медицинского университета и в лаборатории молекулярной биологии Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разработанные способы синтеза [3-метил-7-(тиетанил-3)-, [3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)-, [3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот.
2. Разработанные способы синтеза солей, эфиров, гидразидов и илиденгидразидов (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.
3. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.
4. Результаты оценки биологической активности и производные (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, рекомендованные для углубленных фармакологических исследований.
Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на VIII Всероссийской конференции «Химия и медицина» с международным участием (Уфа, 2010 г.), Республиканской конференции молодых учёных РБ с международным участием «Медицинская наука - 2010» (Уфа, 2010 г.), 76 Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2011 г.), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), Республиканской конференции молодых учёных РБ с международным участием «Медицинская наука - 2011» (Уфа, 2011 г.), 10 юбилейной Республиканской конференции ученых РБ с международным участием «Научный прорыв - 2011» (Уфа, 2011 г.), V Международной научно-практической конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2012 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012 г.), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012 г.), Всероссийской молодёжной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012 г.).
Личное участие автора в получении научных результатов. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора на этапах постановки целей и задач исследования, получения экспериментального материала (проведение синтезов, доказательство структуры соединений) и анализа химических результатов синтезов и биологических испытаний. Автор является основным исполнителем исследований и написания публикаций по теме диссертации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно – пункту 1 паспорта специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме “Изыскание и изучение новых лекарственных средств” (государственная регистрация № 0120.0702369).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 22 печатные работы, в том числе 3 статьи в журналах, перечня ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 177 стр., состоит из введения, литературного обзора, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 48 схем, 30 таблиц, 20 рисунков. Список литературы включает 178 источников.
