Введение к работе
Актуальность темы. Разработка методов получения инновационных российских лекарств, в особенности за счет оригинальных отечественных разработок, является одной из основных задач государственной политики России в области фармпромышленности (ФАРМА 2020). Важным классом гетероциклических соединений, представляющим значительный интерес вследствие разнообразия химических превращений и возможностей создания новых лекарственных средств, являются 1,2,4-триазол-3-оны. Производные 1,2,4-триазол-3-она содержатся в структурах известных противогрибковых (вориконазол, итраконазол), антидепрессивных (тразодон, нефазодон), противорвотных (апрепитант), противораковых (Ganetespib) лекарственных средств и проявляют различные виды биологической активности: ноотропную, противовоспалительную, анальгетическую, противомикробную и противовирусную.
Тиетаны - сравнительно новый класс гетероциклических соединений, который является мало исследованным в плане поиска новых биологически активных веществ. Введение в структуру 1,2,4-триазол-3-она тиетанового цикла приводит к появлению нескольких реакционных центров, что расширяет их синтетические возможности и делает интересными объектами для создания новых потенциально биологически активных соединений.
Таким образом, синтез тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов, изучение их свойств и биологической активности является актуальным.
Цель исследования. Разработка методов синтеза, установление физико-химических свойств и биологической активности тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов.
Задачи исследования.
-
Исследование реакций тиетансодержащих 3,5-дибром-1,2,4-триазолов с гидроксидами щелочных металлов, реакций синтезированных тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с электрофильными и нуклеофильными реагентами.
-
Разработка методов синтеза солей, 4-алкилпроизводных, 4-аминометилпроизводных тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, а также амидов, гидразидов, илиденгидразидов тиетансодержащих 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот.
-
Установление строения, изучение физико-химических свойств и спектральных характеристик впервые синтезированных тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов.
-
Оценка биологической активности тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов.
Научная новизна. Впервые исследованы реакции 3,5-дибром-1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с гидроксидами щелочных металлов. Установлено, в случае 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)- и 3,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов образуются 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)- и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-оны, а в случае 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола протекает элиминирование тиетан-1,1-диоксидного цикла.
Изучено взаимодействие 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с алкилгалогенидами, диметилсульфатом и 2-хлорметилтиираном. Показано, что алкилирование протекает по положению N4 триазольного цикла с образованием 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы.
Показано, что в результате окисления 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов в среде ледяной уксусной кислоты перекисью водорода образуются 5-бром-2,4-дигидро-2-(1-оксотиетанил-3)- и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-оны.
Установлено, что взаимодействие 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она с формальдегидом и вторичными алифатическими аминами приводит к образованию неизвестных ранее 4-аминометилзамещенных 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов.
Впервые исследованы реакции тиетансодержащих 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов с нуклеофильными реагентами. Показано, что при взаимодействии 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она с алифатическими аминами замещения атома брома по положению С5 триазольного цикла не происходит, а образуются аммониевые соли 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она.
При взаимодействии этиловых эфиров 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, с аммиаком синтезированы соответствующие амиды, а с гидразингидратом выделены гидразиды 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы.
Выявлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура – активность» в ряду синтезированных соединений.
Новизна исследований подтверждена 1 патентом РФ на изобретение № 2459818.
Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых рядов биологически активных 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов и 4-алкил-5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы; аммониевых солей и 4-аминометилпроизводных 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она; амидов, гидразидов и арилметилиденгидразидов 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы.
Из 57 неописанных ранее в литературе соединений фармакологический скрининг прошли: 7 соединений на наличие антидепрессивной активности, 3 соединения – противосудорожной активности, 11 соединений - МОС-модулирующей активности, 6 - антиагрегационной активности, 14 - противомикробной активности. Среди полученных соединений выявлены перспективные для дальнейшего углубленного изучения 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он, 5-бром-2,4-дигидро-4-метил-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он и 5-бром-2,4-дигидро-2-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-он, проявляющие антидепрессивную активность.
Разработан лабораторный регламент на производство нового реактива и биологически активного вещества – 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она (ЛР 01963597-59.03-12).
Внедрение в практику. Представленные в работе методы синтеза новых тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, биологической химии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (акты внедрения от 15 июня 2012г.).
Апробация. Материалы диссертации обсуждены на Научно-практической конференции «Biologically active substances: Fundamental and applied Problems» (Novy Svet, 2009 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2011 г.), XIV молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011 г.), на Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, Украина, 2011 г.), XIХ Международной конференции и дискуссионном научном клубе IT + M&E\ 2011 «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2011 г.), на XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), на Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Иркутск, 2012 г.).
Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, заключается в том, что автор является основным исполнителем исследований и написания публикаций по теме диссертации. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора как на этапах постановки задач и разработки теоретических подходов к их выполнению, так и при получении экспериментального материала (проведении синтезов, доказательстве структуры соединений) и анализе полученных результатов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме “Изыскание и изучение новых лекарственных средств” (государственная регистрация № 0120.0702369).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 12 публикациях, из них: 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Положения, выносимые на защиту.
1. Разработанные методы синтеза 5-бром-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-онов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный и тиетан-1,1-диоксидный циклы, и их 4-алкилпроизводных.
2. Разработанные методы синтеза аммониевых солей и 4-аминометилпроизводных 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-онов.
3. Разработанные методы синтеза амидов, гидразидов и илиденгидразидов 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-1,2,4-триазолил-4]уксусных кислот, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный циклы.
4. Структуры синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований.
5. Результаты оценки биологической активности синтезированных соединений.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 стр., состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 31 таблицу, 16 рисунков. Список литературы включает 151 источник, их них 105 - зарубежных.
