Введение к работе
Актуальность. Одной из важнейших проблем синтетической органической и фармацевтической химии является поиск соединений, обладающих высокой реакционной способностью и позволяющих создавать новые биологически активные вещества. Основным источником их получения являются оригинальные биологически активные субстанции
С этой точки зрения весьма перспективным является 2-амино-1-(4-
нитрофенил)пропан-1,3-диол, поскольку представляет собой
многофункциональное реакционноспособное соединение С другой стороны, это соединение является крупнотоннажным побочным продуктом производства антибиотика левомицетина и поиск путей его утилизации является актуальным, особенно в свете создания безотходных технологий.
При выборе объектов синтеза с последующим исследованием биологической активности использован подход, основанный на введении в одну молекулу различных биологически активных группировок Полученные соединения представляют собой четвертичные соли аммония, продуцирующие в растворах органические катионы, структурными фрагментами которых являются оксазолидиновый цикл и замещенное нитрогруппой бензольное кольцо
Как известно, среди лекарственных веществ довольно много азотсодержащих гетероциклических соединений Бензольное кольцо с нитрогруппой в качестве заместителя представляет собой структурный элемент ряда лекарственных веществ различного действия Еще более широко представлены среди лекарственных средств, разрешенных к применению, четвертичные соли аммония
2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол является не только многофункциональным, но и хиральным соединением, что представляет особый интерес, поскольку синтез и исследования свойств оптических изомеров актуальны
На современном мировом фармацевтическом рынке ведущими по объему продаж являются препараты второго поколения, полученные методом целенаправленного моделирования структуры, основанном на изучении взаимосвязи свойств вещества с его структурой
Цель и задачи исследования. Цель исследования направленный синтез
оптически активных четвертичных аммониевых солей на основе
стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов и
исследование их биологической активности
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи
-
Синтез четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(1 S,2S)- и (-)-(1 R,2R)- 2-диметиламино- 1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов
-
Синтез четвертичных аммониевых солей на основе (+)-(4S,5S)- и (-)-(4R,5R)- 4-(4-нитрофешш)-1-аза-3,7-диоксабицикло[3 3 0]октанов
-
Прогноз биологической активности синтезированных солей с помощью Интернет-программы PASS.
4.Исследование антимикробной активности синтезированных солей в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов
-
Исследование противогрибковой активности синтезированных соединений в отношении Candida albicans.
-
Исследование биологической активности синтезированных соединений в отношении пяти ферментов крови человека лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.
Научная новизна. Показана возможность синтеза новых оптически активных четвертичных солей аммония различного строения на основе 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, один из которых является побочным продуктом промышленного производства левомицетина В результате двухстадийного синтеза получены 24 оптически активные соли четвертичного аммония, из которых 15 синтезированы и охарактеризованы
впервые Их химическая структура подтверждена методами ИК-, ЯМР Н-спектроскопии, масс-спектрометрии, данными элементного анализа
Выполнен прогноз спектра биологической активности четвертичных аммониевых солей с использованием Интернет-программы PASS При сравнительном анализе спектров биологической активности солей бициклической и ациклической структуры было вьывлено, что синтезированные соединения с высокой степенью вероятности могут обладать различными практически важными видами биологической активности и их экспериментальное исследование целесообразно
С целью экспериментального определения биологической активности синтезированных соединений, исследованы их антибактериальные и противогрибковые свойства
Исследовано влияние синтезированных соединений на общую
активность пяти ферментов сыворотки крови человека лактатдегидрогеназы,
а-амилазы, у-глютамилтрансферазы щелочной фосфатазы,
аланинаминотрасферазы и аспартатаминотрансферазы
Практическая значимость. Разработан метод синтеза новых оптически
активных четвертичных солей аммония различного строения на основе 2-
амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов. Получен ряд новых, не
описанных ранее, оптически активных соединений, проявляющих
биологическую активность Это позволяет рекомендовать 2-амино-1-(4-
нитрофенил)пропан-1,3-диол, побочный продукт производства
левомицетина, в качестве удобного реагента в органическом синтезе вообще и в синтезе возможных лекарственных веществ, и, таким образом, сделать шаг в определении путей утилизации побочного продукта промышленного производства
Полученные сведения о биологической активности синтезированных соединений позволяют рекомендовать направления их возможного использования в медицинской и фармацевтической практике.
Внедрение в практику Методы синтеза и подтверждения структуры четвертичных аммониевых солей, компьютерный прогноз, результаты исследования их биологической активности используются при проведении научных исследований и в учебном процессе на кафедрах химии фармацевтического факультета, общей, бионеорганической и биоорганической химии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии Самарского государственного медицинского университета
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим плзном научно-исследовательских работ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Государственная регистрация № 01200702669)
Апробация. Материалы диссертации обсуждены на VIII Всероссийском Конгрессе «Актуальные проблемы экологии человека» (Самара, 2002 г.), 4-й Международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003 г.), Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2003 г), IX Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004 г ), X Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2005 г), II Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005 г ), IX Международной научно-практической конференции «Экология и жизнь» (Пенза, 2006 г.).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 11 печатных работах (9 статей, 2 тезисов).
Положения, выносимые на защиту.
1 Синтез бициклических и ациклических четвертичных
аммониевых солей в виде (+) и (-) оптических изомеров на основе стереоизомерных 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диолов, один из
которых является побочным продуктом промышленного производства антибиотика левомицетина
2. Результаты исследования антимикробного действия
синтезированных четвертичных аммониевых солей в отношении грамположительных {Staphylococcus aureus, Bacillus anthracoides) и грамотрицательных {Escherichia coli) штаммов микроорганизмов.
-
Результаты исследований противогрибковой активности синтезированных четвертичных аммониевых солей в отношении дрожжеподрбного гриба Candida albicans
-
Экспериментальные данные о влиянии синтезированных четвертичных аммониевых солей на активность пяти ферментов крови человека. лактатдегидрогеназы, а-амилазы, у-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аланинаминотрасферазы, аспартатаминотрансферазы.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 168 страницах, содержит 19 таблиц, 17 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания объектов и методов исследования, 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований и их обсуждение, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 199 источников, из которых 20 на иностранных языках
![Синтез, свайства и биологическая активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных](/i/i/4399/507725.png "Синтез, свайства и биологическая активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-гетероил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных Мишунин, Владимир Валентинович")